Pazopanib hydrochlorid v léčbě pacientek s recidivující nebo perzistentní rakovinou dělohy

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky potvrzený karcinosarkom dělohy, který je perzistující nebo recidivující; přijatelný histologický typ je definován jako karcinosarkom (maligní smíšený müllerovský tumor), homologní nebo heterologní typ

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění

  • Měřitelné onemocnění je definováno kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) (verze 1.1)
  • Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán)
  • Každá léze musí být větší nebo rovna 10 mm při měření počítačovou tomografií (CT), magnetickou rezonancí (MRI) nebo měřením posuvným měřítkem při klinickém vyšetření nebo větší nebo rovna 20 mm při měření rentgenem hrudníku
  • Lymfatické uzliny musí být větší nebo rovné 15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI

• Pacienti musí mít alespoň jednu „cílovou lézi“, aby se mohla použít k posouzení odpovědi na tento protokol, jak je definováno v RECIST verze 1.1

  • Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud nebude zdokumentována progrese nebo nebude provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dní po dokončení radiační terapie

• Pacientky nesmějí mít nárok na protokol Gynecologic Oncology Group (GOG) s vyšší prioritou, pokud takový existuje

  • Obecně by se to týkalo jakéhokoli aktivního protokolu GOG fáze III nebo protokolu pro vzácný nádor pro stejnou populaci pacientů
• Pacienti musí mít výkonnostní stav GOG 0, 1 nebo 2

• Zotavení z účinků nedávné operace, radioterapie nebo chemoterapie

  • Pacienti by neměli mít aktivní infekci vyžadující antibiotika (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest [UTI])
  • Jakákoli hormonální terapie zaměřená na maligní nádor musí být ukončena nejméně jeden týden před registrací
  • Jakákoli jiná předchozí terapie (chemoterapie) zaměřená na maligní nádor musí být přerušena nejméně tři týdny před registrací
  • Od doby, kdy pacientka podstoupila jakýkoli větší chirurgický výkon (např. velký: hysterektomie, resekce plicního uzlu – menší: zavedení centrálního žilního přístupového katétru), musí uplynout alespoň 4 týdny.
• Pacienti museli mít jeden předchozí chemoterapeutický režim pro léčbu karcinosarkomu; počáteční léčba může zahrnovat chemoterapii, chemoterapii a radiační terapii a/nebo konsolidační/udržovací terapii; chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátor BUDE počítána jako systémová chemoterapie

• Pacienti mohou, ale nemusí dostávat, jeden další cytotoxický režim pro léčbu recidivujícího nebo přetrvávajícího onemocnění podle následující definice:

  • Cytotoxické režimy zahrnují jakékoli činidlo, které se zaměřuje na genetický a/nebo mitotický aparát dělících se buněk, což vede k toxicitě omezující dávku na kostní dřeň a/nebo sliznici trávicího traktu
  • Poznámka: pacientům v této necytotoxické studii je povoleno podstoupit jeden další režim cytotoxické chemoterapie pro léčbu rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění, jak je definováno výše; vzhledem k nové povaze biologických sloučenin se však pacientům doporučuje, aby se zapsali do necytotoxických studií druhé linie před podáním další cytotoxické terapie
  • Pacienti NESMÍ podstoupit žádnou necytotoxickou chemoterapii pro léčbu rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění; předchozí hormonální léčba je povolena
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo rovný 1 500/mcL
• Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
• Hladina hemoglobinu vyšší nebo rovna 9 g/dl
• Kreatinin nižší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) musí být menší než 1 (nebo protein v moči menší než 1,0 g/24 hodin)
• Bilirubin nižší nebo roven 1,5 x ULN (vhodní jsou pouze jedinci s Gilbertovým syndromem a zvýšením nepřímého bilirubinu)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) menší nebo rovna 2,5 x ULN
• Alkalická fosfatáza nižší nebo rovna 2,5 x ULN

• Subjekty, které mají OBA bilirubin vyšší než ULN a AST/ALT vyšší než ULN, nejsou způsobilé

  • Konkrétně, pokud je bilirubin vyšší než 1 x ULN, ale menší nebo roven 1,5 x ULN, POTOM musí být AST a ALT menší nebo rovné ULN, aby byl pacient způsobilý; pokud jsou AST a/nebo ALT vyšší než 1 x ULN, ale menší nebo rovné 2,5 x ULN, POTOM musí být bilirubin nižší nebo roven ULN, aby byl pacient způsobilý.
• Protrombinový čas (PT) takový, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je menší nebo roven 1,5 x ULN (nebo INR v rozmezí, obvykle mezi 2 a 3, pokud je pacient na stabilní dávce terapeutického warfarinu) a parciální tromboplastinový čas (PTT) menší nebo rovný 1,5 x ULN
• Pacienti s hypotyreózou/hypertyreózou v anamnéze musí mít stabilní dobře kontrolovanou funkci štítné žlázy po dobu minimálně 2 měsíců jako podmínku způsobilosti a že všichni ostatní pacienti musí mít normální základní testy funkce štítné žlázy (thyroidní stimulační hormon [TSH], trijodtyronin [ T]3, T4)
• Pacienti musí být schopni porozumět a podepsat schválený informovaný souhlas a oprávnění povolující zveřejnění osobních zdravotních informací
• Pacienti, kteří splnili předvstupní požadavky

• Pacienti musí být schopni užívat a absorbovat perorální léky; Pacientovi musí být jasné:

  • Jakákoli léze, ať už vyvolaná nádorem, zářením nebo jinými stavy, která ztěžuje polykání tablet
  • Předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci, včetně, ale bez omezení, velké resekce žaludku nebo tenkého střeva
  • Aktivní peptický vřed
  • Malabsorpční syndrom
• Pacienti musí být schopni užívat a absorbovat perorální léky

• Pacientovi musí být jasné:

  • Jakákoli léze, ať už vyvolaná nádorem, zářením nebo jinými stavy, která ztěžuje polykání tablet
  • Předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci, včetně, ale bez omezení, velké resekce žaludku nebo tenkého střeva
  • Aktivní peptický vřed
  • Malabsorpční syndrom

• Jakékoli souběžně podávané léky, které jsou spojeny s rizikem korigovaného prodloužení QC (QTc) a/nebo Torsades de pointes, by měly být pokud možno vysazeny nebo nahrazeny léky, které tato rizika nenesou; pacienti, kteří musí užívat léky s rizikem možného rizika Torsades de pointes, by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují příznaky prodloužení QTc intervalu, jako je synkopa

  • Pacienti s osobní nebo rodinnou anamnézou vrozeného syndromu dlouhého QTc NEJSOU vhodní
• Silné inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4) jsou zakázány; grapefruitová šťáva je také inhibitorem CYP450 a neměla by se užívat s pazopanibem; Induktory CYP3A4: silné induktory CYP3A4 jsou zakázány; substráty cytochromu P450 (CYP): současné užívání látek s úzkým terapeutickým oknem, které jsou metabolizovány CYP3A4, cytochromem P450, rodina 2, podrodina D, polypeptid 6 (CYP2D6), nebo cytochrom P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 8 ( CYP2C8) se nedoporučuje
• Pacientky ve fertilním věku musí mít před studijní léčbou negativní těhotenský test a musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce během studijní léčby; těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli v minulosti léčeni pazopanibem
• Pacienti s jinými invazivními zhoubnými nádory, s výjimkou nemelanomového kožního karcinomu, jsou vyloučeni, pokud je v posledních třech letech přítomna jiná malignita; pacienti jsou také vyloučeni, pokud jejich předchozí léčba rakoviny kontraindikuje tuto protokolární terapii
• Pacientky, které v posledních třech letech podstoupily radioterapii jakékoli části břišní dutiny nebo pánve JINÉ NEŽ pro léčbu děložního karcinosarkomu, jsou vyloučeny; předchozí ozařování pro lokalizovaný karcinom prsu, hlavy a krku nebo kůže je povoleno za předpokladu, že bylo dokončeno více než tři roky před registrací a pacient zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění
• Pacientky, které v posledních třech letech podstoupily předchozí chemoterapii pro jakýkoli nádor břicha nebo pánve, NEŽ pro léčbu děložního karcinosarkomu, jsou vyloučeny; pacientky mohly dříve dostávat adjuvantní chemoterapii pro lokalizovaný karcinom prsu za předpokladu, že byla dokončena více než tři roky před registrací a že pacientka zůstává bez rekurentního nebo metastatického onemocnění

• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním; to zahrnuje:

  • Aby pacienti byli způsobilí, musí mít krevní tlak (TK) ne vyšší než 140 mmHg (systolický) a 90 mmHg (diastolický).
  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců od prvního data léčby pazopanibem
  • Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA).
  • Anamnéza závažné ventrikulární arytmie (tj. ventrikulární tachykardie nebo ventrikulární fibrilace) nebo srdeční arytmie vyžadující antiarytmické léky; to nezahrnuje asymptomatickou fibrilaci síní s řízenou komorovou frekvencí
  • Ženy, které dříve dostávaly antracyklin (např. doxorubicin a/nebo lipozomální doxorubicin) a které mají ejekční frakci nižší než je ústavní spodní hranice normálu, budou ze studie vyloučeny; pacienti s předchozí celoživotní expozicí doxorubicinu (nebo lipozomálnímu doxorubicinu) vyšší než 300 mg/m^2 NEJSOU způsobilí
  • CTCAE stupeň 2 nebo vyšší onemocnění periferních cév
  • Anamnéza cerebrovaskulární příhody (CMP, cévní mozková příhoda), tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo subarachnoidálního krvácení do šesti měsíců od prvního data léčby pazopanibem
  • Ženy s výchozí hodnotou QTc >= 480 milisekund
  • Anamnéza srdeční angioplastiky nebo stentování během 6 měsíců před registrací; anamnéza bypassu koronární tepny během 6 měsíců před registrací
  • Pacient s arteriální trombózou během 6 měsíců před zařazením
• Pacienti s anamnézou nebo důkazem při fyzikálním vyšetření onemocnění centrálního nervového systému (CNS), včetně primárního mozkového nádoru, záchvatů nekontrolovaných standardní léčebnou terapií nebo jakýchkoli mozkových metastáz
• Pacienti s aktivním krvácením nebo patologickými stavy, které s sebou nesou vysoké riziko krvácení, jako je známá porucha krvácivosti, koagulopatie nebo nádor zahrnující velké cévy
• Pacienti s vážnou, nehojící se ranou, vředem nebo zlomeninou kosti; to zahrnuje anamnézu abdominální píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před prvním datem léčby pazopanibem; pacientů se základními lézemi, které v minulosti způsobily píštěl nebo perforaci, které nebyly upraveny
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pazopanib
• Subjekty pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinované antiretrovirové terapii nejsou způsobilé
• Ošetřující pacienti; pacientky, které kojí, by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léčiva a měly by se zdržet kojení po celou dobu léčby a 14 dní po poslední dávce studovaného léčiva

• Pacienti s jakýmkoli stavem, který může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení nebo gastrointestinální perforace, včetně:

  • Aktivní peptický vřed
  • Známé gastrointestinální intraluminální metastatické léze (gastrointestinální serózní metastatické léze jsou povoleny)
  • Zánětlivé onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba)
• Anamnéza hemoptýzy přesahující 2,5 ml (1/2 čajové lžičky) během 8 týdnů před první dávkou pazopanibu
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie