PhIb BKM120 o BEZ235+Tratamiento endocrino en pacientes posmenopáusicas con receptor hormonal + cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben tener >/= 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG 0-1.
• Carcinoma mamario invasivo en estadio clínico IV, ER positivo y/o PR positivo por inmunohistoquímica (IHQ). Los pacientes pueden tener una enfermedad medible o no medible, ambas están permitidas.
• Los pacientes cuyos cánceres de mama también tienen sobreexpresión de HER2 (IHC 3+ o FISHpositivo) deben haber tenido una exposición previa al tratamiento con trastuzumab (Herceptin®)
• Se permite la terapia endocrina previa (cualquiera). No hay límite en las líneas de tratamiento previo en el entorno metastásico.
• Los pacientes deben tener tejido disponible (bloques embebidos en parafina fijados con formalina (FFPB) archivados o tejido fresco congelado del diagnóstico original o del entorno metastásico) para los estudios correlativos. El tejido debe enviarse en el momento de la inscripción. Los pacientes no podrán comenzar a tomar los medicamentos del estudio sin disponibilidad de tejido.
• Esperanza de vida >/= 6 meses
• Los pacientes deben tener una función hematológica, hepática y renal adecuada. Todas las pruebas deben obtenerse en menos de 4 semanas desde el ingreso al estudio. Esto incluye:
• RAN >/= 1500/mm3
• Recuento de plaquetas >/= 100.000/mm3
• HgB >/= 9 g/dL
• Creatinina </= 1.5X límites superiores de lo normal
• INR </= 2Bilirrubina sérica total </= 1,5 x ULN (en pacientes con síndrome de Gilbert conocido, una bilirrubina total </= 3,0 x ULN, con bilirrubina directa </= 1,5 x ULN)
• AST y ALT </= 3 x ULN (o </= 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas)
• Glucosa plasmática en ayunas (FPG) </= 140 mg/dL [7,8 mmol/L]. Para pacientes con diabetes conocida, HgBA1c debe ser </= 8%
• Los pacientes deben poder tragar y retener la medicación oral.
• Las mujeres posmenopáusicas deben definirse antes de la inscripción en el protocolo por cualquiera de los siguientes:
• Sujetos de al menos 55 años de edad.
• Sujetos menores de 55 años y amenorreica durante al menos 12 meses o valores de hormona estimulante del folículo (FSH) >/= 40 IU/L y niveles de estradiol </= 20 IU/L;
• Ovariectomía bilateral previa
• Castración por radiación previa con amenorrea durante al menos 6 meses
• Uso actual de un agonista LHRH durante más de 12 meses
• Los pacientes pueden haber recibido radioterapia en metástasis óseas dolorosas o áreas de fractura ósea inminente, siempre que la radioterapia se haya completado >/= 2 semanas antes del ingreso al estudio. Los pacientes que hayan recibido radioterapia previa deben haberse recuperado de la toxicidad (</= grado 1) inducida por este tratamiento
• Los pacientes deben estar libres de cánceres invasivos previos durante > 5 años, con la excepción del cáncer de piel basal o escamoso o el carcinoma in situ de cuello uterino.
• Los pacientes deben completar todas las evaluaciones de detección como se describe en el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Cáncer de mama resecable localmente recurrente.
• Cualquier tipo de síndrome de malabsorción que afecte significativamente la función gastrointestinal.
• Terapia anticancerígena concurrente (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia hormonal, terapia biológica) distinta a las especificadas en el protocolo. Los pacientes deben haber interrumpido las terapias contra el cáncer anteriores durante 1 semana antes de la primera dosis del medicamento del estudio, así como haberse recuperado de la toxicidad (hasta </= de grado 1, excepto la alopecia) inducida por tratamientos anteriores. Cualquier fármaco en investigación debe interrumpirse 2 semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Terapia previa con un inhibidor específico de PI3K. Se permite el uso previo de inhibidores de Akt o mTOR.
• Uso de cualquiera de los medicamentos (medicamentos concomitantes prohibidos)
• Pacientes con los siguientes trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador o un psiquiatra:
• historial médicamente documentado o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros)
• >/= Ansiedad grado 3 CTCAE
• Cumple con el puntaje de corte de >/= 10 en el PHQ-9 o un corte de >/= 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7, respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 sobre la posibilidad de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9) se excluirá del estudio a menos que la evaluación psiquiátrica lo anule
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:
• infección en curso o activa que requiere antibióticos parenterales
• alteración de la función pulmonar (EPOC > grado 2, afecciones pulmonares que requieren oxigenoterapia)
• insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la clasificación de la New York Heart Association para enfermedades cardíacas)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %
• angina de pecho inestable, angioplastia, colocación de stent o infarto de miocardio dentro de los 6 meses
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 160 mm Hg o presión arterial diastólica > 100 mm Hg, detectada en dos mediciones consecutivas separadas por un período de 1 o 2 semanas a pesar del apoyo médico adecuado)
• arritmia cardíaca clínicamente significativa (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular sintomática o que requiere tratamiento [National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, grade 3]
• QTcF >/= 480 mseg en EKG de detección
• antecedentes conocidos de prolongación de QT/QTc o Torsades de Pointes (TdP)
• Descenso o elevación del ST ≥ 1,5 mm en 2 o más derivaciones
• Diarrea de cualquier causa >/= CTCAE grado 2
• enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que comprometerían la seguridad del paciente o limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, incluido el mantenimiento de un diario de cumplimiento/píldora
• pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas (los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales deben estar clínicamente estables durante más de 4 semanas desde la finalización del tratamiento con radiación y 4 semanas desde la reducción gradual de esteroides)
• pacientes con antecedentes conocidos de insuficiencia renal o hepática crónica
• pacientes con antecedentes conocidos de pancreatitis crónica