PhIb BKM120 или BEZ235+эндокринная терапия у пациенток в постменопаузе с гормональными рецепторами + метастатическим раком молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны предоставить информированное письменное согласие.
• Возраст пациентов должен быть >/= 18 лет.
• Состояние производительности ECOG 0-1.
• Клиническая стадия IV инвазивной карциномы молочной железы, ER-положительная и / или PR-положительная по данным иммуногистохимии (IHC). Пациенты могут иметь либо измеримое, либо неизмеримое заболевание, оба варианта допускаются.
• Пациенты, у которых рак молочной железы также характеризуется гиперэкспрессией HER2 (IHC 3+ или FISH-положительный результат), должны пройти предыдущее лечение трастузумабом (Герцептин®).
• Допускается предварительная эндокринная терапия (любая). Нет ограничений на линии предшествующего лечения в условиях метастазирования.
• Пациенты должны иметь доступную ткань (заархивированные фиксированные формалином залитые в парафин блоки (FFPB) или свежезамороженную ткань из исходного диагноза или метастазов) для корреляционных исследований. Ткань необходимо предоставить во время регистрации. Пациенты не смогут начать прием исследуемых препаратов без наличия тканей.
• Ожидаемая продолжительность жизни>/= 6 месяцев
• Пациенты должны иметь адекватную гематологическую, печеночную и почечную функцию. Все тесты должны быть получены менее чем за 4 недели до начала исследования. Это включает в себя:
• АНК >/= 1500/мм3
• Количество тромбоцитов >/= 100 000/мм3
• HgB >/= 9 г/дл
• Креатинин </= в 1,5 раза выше верхней границы нормы
• МНО </= 2Общий билирубин сыворотки </= 1,5 x ВГН (у пациентов с известным синдромом Жильбера общий билирубин </= 3,0 x ВГН, с прямым билирубином </= 1,5 x ВГН)
• АСТ и АЛТ </= 3 x ВГН (или </= 5,0 x ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
• Глюкоза плазмы натощак (ГПН) </= 140 мг/дл [7,8 ммоль/л]. Для пациентов с установленным диабетом уровень HgBA1c должен быть </= 8%.
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Субъекты женского пола в постменопаузе должны быть определены до включения в протокол любым из следующих способов:
• Субъекты не моложе 55 лет
• Субъекты в возрасте до 55 лет с аменореей в течение как минимум 12 месяцев или значениями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >/= 40 МЕ/л и уровнями эстрадиола </= 20 МЕ/л;
• Предшествующая двусторонняя овариэктомия
• Предварительная лучевая кастрация с аменореей не менее 6 мес.
• Текущее использование агониста ЛГРГ в течение более 12 месяцев
• Пациенты могли получать лучевую терапию по поводу болезненных метастазов в костях или областей угрожающих переломов костей, если лучевая терапия была завершена >/= 2 недели до включения в исследование. Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, должны оправиться от токсичности (</= степени 1), вызванной этим лечением.
• Пациенты должны быть свободны от инвазивного рака в анамнезе в течение > 5 лет, за исключением базального или плоскоклеточного рака кожи или карциномы шейки матки in situ.
• Пациенты должны пройти все скрининговые оценки, как указано в протоколе.

Критерий исключения:

• Местно-рецидивирующий операбельный рак молочной железы.
• Любой вид синдрома мальабсорбции, существенно влияющий на функцию желудочно-кишечного тракта.
• Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, лучевая терапия, хирургия, иммунотерапия, гормональная терапия, биологическая терапия), кроме указанных в протоколе. Пациенты должны были прекратить вышеуказанные противораковые терапии за 1 неделю до приема первой дозы исследуемого препарата, а также избавиться от токсичности (до </= степени 1, за исключением алопеции), вызванной предыдущим лечением. Прием любых исследуемых препаратов следует прекратить за 2 недели до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Предшествующая терапия специфическим ингибитором PI3K. Допускается предварительное применение ингибиторов Akt или mTOR.
• Использование любого из препаратов (запрещенные сопутствующие препараты)
• Пациенты со следующими расстройствами настроения по оценке исследователя или психиатра:
• задокументированный с медицинской точки зрения или активный большой депрессивный эпизод в анамнезе, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим)
• >/= тревожность 3 степени по CTCAE
• Достигает порогового значения >/= 10 по шкале PHQ-9 или порогового значения >/= 15 по шкале настроения GAD-7 соответственно или выбирает положительный ответ «1, 2 или 3». на вопрос номер 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9) будет исключен из исследования, если только психиатрическая оценка не отклонит его.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:
• продолжающаяся или активная инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков
• нарушение функции легких (ХОБЛ > 2 степени, заболевания легких, требующие оксигенотерапии)
• симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации болезней сердца Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%
• нестабильная стенокардия, ангиопластика, стентирование или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев
• неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст., обнаруженное при двух последовательных измерениях с промежутком в 1 или 2 недели, несмотря на адекватную медицинскую поддержку)
• клинически значимая сердечная аритмия (многоочаговая экстрасистолия желудочков, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия, которая является симптоматической или требует лечения [Национальный институт рака - Общие критерии терминологии нежелательных явлений, версия 4.0, степень 3]
• QTcF >/= 480 мс на скрининговой ЭКГ
• известная история удлинения интервала QT/QTc или Torsades de Pointes (TdP)
• Депрессия или элевация ST ≥ 1,5 мм в 2 или более отведениях
• Диарея любой причины >/= CTCAE степени 2
• психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или ограничить соблюдение требований исследования, включая ведение дневника соблюдения/приема лекарств
• пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг (пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе должны быть клинически стабильными в течение более 4 недель после завершения лучевой терапии и 4 недель после снижения дозы стероидов)
• пациенты с известной историей хронической печеночной или почечной недостаточности
• пациенты с известным анамнезом хронического панкреатита