PhIb BKM120 o BEZ235+Trattamento endocrino in pazienti in post-menopausa con recettore ormonale + carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono fornire un consenso scritto informato.
• I pazienti devono avere >/= 18 anni di età.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
• Carcinoma mammario invasivo in stadio clinico IV, ER-positivo e/o PR-positivo mediante immunoistochimica (IHC). I pazienti possono avere una malattia misurabile o non misurabile, entrambi sono ammessi.
• Pazienti i cui tumori al seno sono anche sovraespressi di HER2 (IHC 3+ o FISH positivi) devono aver avuto un precedente trattamento con trastuzumab (Herceptin®)
• È consentita una precedente terapia endocrina (qualsiasi). Non ci sono limiti alle linee di trattamento precedente nel setting metastatico.
• I pazienti devono disporre di tessuto disponibile (blocchi inclusi in paraffina fissati in formalina archiviati (FFPB) o tessuto fresco congelato dalla diagnosi originale o dall'impostazione metastatica) per gli studi correlati. Il tessuto deve essere presentato al momento della registrazione. I pazienti non potranno iniziare i farmaci oggetto dello studio senza disponibilità di tessuto.
• Aspettativa di vita >/= 6 mesi
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale. Tutti i test devono essere ottenuti a meno di 4 settimane dall'ingresso nello studio. Ciò comprende:
• ANC >/= 1500/mm3
• Conta piastrinica >/= 100.000/mm3
• HgB >/= 9 g/dL
• Creatinina </= 1,5 volte i limiti superiori del normale
• INR </= 2Bilirubina sierica totale </= 1,5 x ULN (nei pazienti con sindrome di Gilbert nota, bilirubina totale </= 3,0 x ULN, con bilirubina diretta </= 1,5 x ULN)
• AST e ALT </= 3 x ULN (o </= 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) </= 140 mg/dL [7,8 mmol/L]. Per i pazienti con diabete noto, HgBA1c deve essere </= 8%
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• I soggetti di sesso femminile in post-menopausa devono essere definiti prima dell'arruolamento nel protocollo da uno dei seguenti:
• Soggetti di almeno 55 anni di età
• Soggetti di età inferiore a 55 anni e amenorroici da almeno 12 mesi o valori di ormone follicolo-stimolante (FSH) >/= 40 UI/L e livelli di estradiolo </= 20 UI/L;
• Precedente ovariectomia bilaterale
• Precedente castrazione da radiazioni con amenorrea per almeno 6 mesi
• Uso corrente di un agonista LHRH per più di 12 mesi
• I pazienti possono aver ricevuto radioterapia per metastasi ossee dolorose o aree di imminente frattura ossea fintanto che la radioterapia è stata completata >/= 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. I pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia devono essersi ripresi dalla tossicità (</= grado 1) indotta da questo trattamento
• I pazienti devono essere liberi da malattia da precedenti tumori invasivi da > 5 anni ad eccezione del carcinoma basale o squamoso della pelle o del carcinoma cervicale in situ.
• I pazienti devono completare tutte le valutazioni di screening come indicato nel protocollo.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma mammario resecabile localmente ricorrente.
• Qualsiasi tipo di sindrome da malassorbimento che influisca in modo significativo sulla funzione gastrointestinale.
• Terapie antitumorali concomitanti (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia biologica) diverse da quelle specificate nel protocollo. I pazienti devono aver interrotto le suddette terapie antitumorali per 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio, nonché essersi ripresi dalla tossicità (a </= rispetto al grado 1, ad eccezione dell'alopecia) indotta da trattamenti precedenti. Eventuali farmaci sperimentali devono essere interrotti 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Terapia precedente con un inibitore specifico di PI3K. È consentito l'uso precedente di inibitori Akt o mTOR.
• Uso di uno qualsiasi dei farmaci (farmaci concomitanti vietati)
• Pazienti con i seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra:
• storia clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, una storia di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di fare del male ad altri)
• >/= Ansia di grado 3 CTCAE
• Soddisfa il punteggio limite di >/= 10 nel PHQ-9 o un limite di >/= 15 nella scala dell'umore GAD-7, rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9) saranno esclusi dallo studio a meno che non siano annullati dalla valutazione psichiatrica
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:
• infezione in corso o attiva che richiede antibiotici parenterali
• compromissione della funzione polmonare (BPCO > grado 2, condizioni polmonari che richiedono ossigenoterapia)
• insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della classificazione della New York Heart Association per le malattie cardiache)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%
• angina pectoris instabile, angioplastica, stenting o infarto del miocardio entro 6 mesi
• ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 160 mm Hg o pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg, riscontrata in due misurazioni consecutive separate da un periodo di 1 o 2 settimane nonostante un adeguato supporto medico)
• aritmia cardiaca clinicamente significativa (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare sintomatica o che richiede trattamento [National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, grade 3]
• QTcF >/= 480 msec all'ECG di screening
• anamnesi nota di prolungamento dell'intervallo QT/QTc o Torsades de Pointes (TdP)
• depressione o elevazione del tratto ST ≥ 1,5 mm in 2 o più derivazioni
• Diarrea da qualsiasi causa >/= grado CTCAE 2
• malattia psichiatrica/situazioni sociali che comprometterebbero la sicurezza del paziente o limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, incluso il mantenimento di un diario della compliance/pillola
• pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche (i pazienti con una storia di metastasi cerebrali devono essere clinicamente stabili per più di 4 settimane dal completamento del trattamento con radiazioni e 4 settimane dalla riduzione graduale degli steroidi)
• pazienti con anamnesi nota di insufficienza epatica o renale cronica
• pazienti con storia nota di pancreatite cronica