PhIb BKM120 oder BEZ235+Endokrine Behandlung bei postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor- und metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine informierte schriftliche Zustimmung geben.
• Die Patienten müssen >/= 18 Jahre alt sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.
• Invasives Mammakarzinom im klinischen Stadium IV, ER-positiv und/oder PR-positiv gemäß Immunhistochemie (IHC). Patienten können entweder eine messbare oder eine nicht messbare Erkrankung haben, beide sind erlaubt.
• Patientinnen, deren Brustkrebs auch HER2-überexprimiert (IHC 3+ oder FISH-positiv) ist, müssen zuvor mit Trastuzumab (Herceptin®) behandelt worden sein.
• Eine vorherige endokrine Therapie (beliebig) ist erlaubt. Es gibt keine Begrenzung für die Linien der Vorbehandlung im metastasierten Setting.
• Die Patienten müssen über verfügbares Gewebe (archivierte, formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Blöcke (FFPB) oder frisch gefrorenes Gewebe aus der ursprünglichen Diagnose oder Metastasierung) für korrelative Studien verfügen. Das Gewebe muss zum Zeitpunkt der Registrierung eingereicht werden. Patienten können nicht mit Studienmedikamenten beginnen, wenn kein Gewebe verfügbar ist.
• Lebenserwartung >/= 6 Monate
• Die Patienten müssen eine ausreichende hämatologische, hepatische und renale Funktion haben. Alle Tests müssen weniger als 4 Wochen nach Studieneintritt erhalten werden. Das beinhaltet:
• ANC >/= 1500/mm3
• Thrombozytenzahl >/= 100.000/mm3
• HgB >/= 9 g/dl
• Kreatinin </= 1,5-fache Obergrenzen des Normalwerts
• INR </= 2Gesamtserumbilirubin </= 1,5 x ULN (bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom ein Gesamtbilirubin </= 3,0 x ULN, bei direktem Bilirubin </= 1,5 x ULN)
• AST und ALT </= 3 x ULN (oder </= 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) </= 140 mg/dL [7,8 mmol/L]. Bei Patienten mit bekanntem Diabetes muss HgBA1c </= 8 % sein
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Postmenopausale weibliche Probanden sollten vor der Aufnahme in das Protokoll durch eines der folgenden definiert werden:
• Probanden mindestens 55 Jahre alt
• Personen unter 55 Jahren und seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch oder Werte des follikelstimulierenden Hormons (FSH) >/= 40 IE/l und Östradiolspiegel </= 20 IE/l;
• Vorherige bilaterale Ovarektomie
• Vorherige Strahlenkastration mit Amenorrhoe für mindestens 6 Monate
• Aktuelle Anwendung eines LHRH-Agonisten für mehr als 12 Monate
• Patienten können eine Strahlentherapie an schmerzhaften Knochenmetastasen oder Bereichen mit drohendem Knochenbruch erhalten haben, solange die Strahlentherapie >/= 2 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen ist. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen sich von der durch diese Behandlung verursachten Toxizität (</= Grad 1) erholt haben
• Die Patienten müssen seit > 5 Jahren krankheitsfrei von früheren invasiven Krebserkrankungen sein, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Zervixkarzinom in situ.
• Die Patienten müssen alle im Protokoll beschriebenen Screening-Bewertungen absolvieren.

Ausschlusskriterien:

• Lokal rezidivierender resezierbarer Brustkrebs.
• Jede Art von Malabsorptionssyndrom, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt.
• Gleichzeitige Antikrebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, Hormontherapie, biologische Therapie), die nicht im Protokoll angegeben ist. Die Patienten müssen die oben genannten Krebstherapien 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienmedikation abgesetzt haben und sich von der durch frühere Behandlungen verursachten Toxizität (auf </= als Grad 1, außer Alopezie) erholt haben. Alle Prüfmedikamente sollten 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation abgesetzt werden.
• Vorherige Therapie mit einem PI3K-spezifischen Inhibitor. Die vorherige Anwendung von Akt- oder mTOR-Hemmern ist erlaubt.
• Einnahme eines der Medikamente (verbotene Begleitmedikation)
• Patienten mit den folgenden Stimmungsstörungen, wie vom Prüfarzt oder einem Psychiater beurteilt:
• medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen)
• >/= CTCAE-Grad-3-Angst
• Erfüllt den Cut-off-Score von >/= 10 in der PHQ-9 bzw. einen Cut-off von >/= 15 in der GAD-7-Stimmungsskala oder wählt eine positive Antwort von "1, 2 oder 3" aus zu Frage Nr. 9 zum Potenzial für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9) werden von der Studie ausgeschlossen, sofern die psychiatrische Bewertung nicht widerspricht
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• laufende oder aktive Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert
• Beeinträchtigung der Lungenfunktion (COPD > Grad 2, Lungenerkrankungen, die eine Sauerstofftherapie erfordern)
• symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der Klassifikation der New York Heart Association für Herzerkrankungen)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
• instabile Angina pectoris, Angioplastie, Stenting oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten
• unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg, festgestellt bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 1 oder 2 Wochen trotz angemessener medizinischer Unterstützung)
• klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (multifokale ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminie, Trigeminus, ventrikuläre Tachykardie, die symptomatisch ist oder behandelt werden muss [National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, Grad 3]
• QTcF >/= 480 ms im Screening-EKG
• Bekannte Vorgeschichte von QT/QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes (TdP)
• ST-Senkung oder -Hebung von ≥ 1,5 mm in 2 oder mehr Ableitungen
• Durchfall jeglicher Ursache >/= CTCAE-Grad 2
• psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Patientensicherheit gefährden oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, einschließlich der Führung eines Compliance-/Pillentagebuchs
• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen (Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte müssen für mehr als 4 Wochen nach Abschluss der Strahlenbehandlung und 4 Wochen nach Ausschleichen der Steroide klinisch stabil sein)
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von chronischem Leber- oder Nierenversagen
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis