PHIb BKM120 nebo BEZ235+endokrinní léčba u postmenopauzálních pacientek s hormonálním receptorem + metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí poskytnout informovaný písemný souhlas.
• Pacienti musí být ve věku >/= 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0-1.
• Invazivní karcinom mléčné žlázy klinického stadia IV, ER-pozitivní a/nebo PR-pozitivní imunohistochemicky (IHC). Pacienti mohou mít buď měřitelné nebo neměřitelné onemocnění, obojí je povoleno.
• Pacientky, jejichž rakovina prsu je také nadměrně exprimována HER2 (IHC 3+ nebo FISH pozitivní), musí mít předchozí léčebnou expozici trastuzumabu (Herceptin®)
• Předchozí endokrinní terapie (jakákoli) je povolena. Linie předchozí léčby u metastatického onemocnění nejsou omezeny.
• Pacienti musí mít k dispozici tkáň (archivované bloky zalité v parafínu fixované formalínem (FFPB) nebo čerstvou zmrazenou tkáň z původní diagnózy nebo metastatického nastavení) pro korelativní studie. Tkáň je třeba odevzdat při registraci. Pacienti nebudou moci začít studovat léky bez dostupnosti tkání.
• Předpokládaná délka života >/= 6 měsíců
• Pacienti musí mít odpovídající hematologické, jaterní a renální funkce. Všechny testy musí být získány méně než 4 týdny od vstupu do studie. To zahrnuje:
• ANC >/= 1500/mm3
• Počet krevních destiček >/= 100 000/mm3
• HgB >/= 9 g/dl
• Kreatinin </= 1,5násobek horní hranice normálu
• INR </= 2 Celkový sérový bilirubin </= 1,5 x ULN (u pacientů se známým Gilbertovým syndromem celkový bilirubin </= 3,0 x ULN, s přímým bilirubinem </= 1,5 x ULN)
• AST a ALT </= 3 x ULN (nebo </= 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Plazmatická glukóza nalačno (FPG) </= 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. U pacientů se známým diabetem musí být HgBA1c </= 8 %
• Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorální léky.
• Ženy po menopauze by měly být definovány před zařazením do protokolu kterýmkoli z následujících:
• Subjekty ve věku alespoň 55 let
• Subjekty mladší 55 let a amenorey po dobu alespoň 12 měsíců nebo hodnoty folikuly stimulujícího hormonu (FSH) >/= 40 IU/L a hladiny estradiolu </= 20 IU/L;
• Předchozí bilaterální ooforektomie
• Předchozí radiační kastrace s amenoreou po dobu minimálně 6 měsíců
• Současné užívání agonisty LHRH déle než 12 měsíců
• Pacienti mohli dostávat radiační terapii bolestivých kostních metastáz nebo oblastí hrozící zlomeniny kosti, pokud byla radiační terapie dokončena >/= 2 týdny před vstupem do studie. Pacienti, kteří podstoupili předchozí radioterapii, se museli zotavit z toxicity (</= stupeň 1) vyvolané touto léčbou
• Pacienti musí být bez předchozího invazivního karcinomu po dobu > 5 let s výjimkou bazálního nebo dlaždicového karcinomu kůže nebo karcinomu děložního hrdla in situ.
• Pacienti musí dokončit všechna screeningová hodnocení, jak je uvedeno v protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Lokálně recidivující resekabilní karcinom prsu.
• Jakýkoli druh malabsorpčního syndromu významně ovlivňující gastrointestinální funkce.
• Souběžná protinádorová léčba (chemoterapie, radioterapie, operace, imunoterapie, hormonální léčba, biologická léčba) jiná než ta, která je uvedena v protokolu. Pacienti museli přerušit výše uvedené terapie rakoviny po dobu 1 týdne před první dávkou studovaného léku a také se museli zotavit z toxicity (do ≥ než 1. stupně, s výjimkou alopecie) vyvolané předchozími léčbami. Jakákoli hodnocená léčiva by měla být vysazena 2 týdny před první dávkou studovaného léčiva.
• Předchozí léčba specifickým inhibitorem PI3K. Předchozí použití Akt nebo inhibitorů mTOR je povoleno.
• Užívání některého z léků (zakázané souběžné podávání léků)
• Pacienti s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra:
• lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza sebevražedných pokusů nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým)
• >/= Úzkost 3. stupně CTCAE
• Splňuje mezní skóre >/= 10 v PHQ-9 nebo hraniční hodnotu >/= 15 v náladové škále GAD-7, v daném pořadí, nebo vybírá pozitivní odpověď "1, 2 nebo 3" otázka č. 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9) bude ze studie vyloučena, pokud nebude zvrácena psychiatrickým hodnocením
• Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:
• probíhající nebo aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika
• poškození plicních funkcí (CHOPN > 2. stupně, plicní stavy vyžadující kyslíkovou terapii)
• symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV klasifikace srdeční choroby podle New York Heart Association)
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %
• nestabilní angina pectoris, angioplastika, stentování nebo infarkt myokardu do 6 měsíců
• nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 160 mm Hg nebo diastolický krevní tlak > 100 mm Hg, zjištěný při dvou po sobě jdoucích měřeních oddělených 1 nebo 2 týdny navzdory dostatečné lékařské podpoře)
• klinicky významná srdeční arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce, bigemie, trigeminie, ventrikulární tachykardie, která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu [National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, grade 3]
• QTcF >/= 480 ms na screeningovém EKG
• známá historie prodloužení QT/QTc nebo Torsades de Pointes (TdP)
• ST deprese nebo elevace ≥ 1,5 mm ve 2 nebo více svodech
• Průjem z jakékoli příčiny >/= CTCAE stupeň 2
• psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by ohrozily bezpečnost pacienta nebo omezily shodu s požadavky studie, včetně vedení deníku shody/pilulky
• pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami (pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze musí být klinicky stabilní po dobu delší než 4 týdny od dokončení radiační léčby a 4 týdny od snižování dávky steroidů)
• pacientů se známou anamnézou chronického selhání jater nebo ledvin
• pacientů se známou anamnézou chronické pankreatitidy