Quimioterapia combinada y bevacizumab con o sin RO4929097 en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de colon o adenocarcinoma de recto confirmado histológica o citológicamente

  • Enfermedad metastásica por imagen
• Enfermedad medible, definida como ≥ 1 lesión que se puede medir con precisión en ≥ 1 dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 20 mm mediante técnicas convencionales o como ≥ 10 mm mediante tomografía computarizada en espiral
• Sin metástasis cerebrales conocidas
• Estado funcional ECOG 0-1
• RAN ≥ 1500/mm³
• WBC ≥ 3000/mm³
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm³ (sin transfusión de plaquetas ≤ 14 días antes del estudio)
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Proteína en orina: creatinina ≤ 0,5 o proteinuria < 1.000 mg en la recogida de orina de 24 horas
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces LSN
• AST y ALT ≤ 2,5 veces ULN (≤ 5,0 veces ULN para pacientes con metástasis hepáticas)
• Albúmina ≥ 2,5 g/dL
• Amilasa ≤ 2 veces LSN
• Lipasa ≤ 2 veces LSN
• PTT ≤ 1,2 veces LSN
• INR ≤ 1,2 veces ULN
• Ningún paciente con hipofosfatemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia o hipopotasemia no controlada definida como inferior al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) antes, durante y durante ≥ 12 meses después de la participación en el estudio.
• Los pacientes no deben tener evidencia actual o antecedentes de otra neoplasia maligna, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de manera curativa u otros tumores sólidos tratados de manera curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥ 3 años antes de la inscripción.
• Capaz de tragar cápsulas
• Sin síndrome de malabsorción u otra condición que interfiera con la absorción intestinal
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al inhibidor de gamma-secretasa RO4929097 utilizado en el estudio
• Sin antecedentes clínicamente importantes de enfermedad hepática, incluidas hepatitis virales conocidas, otras hepatitis o cirrosis

• Ninguna enfermedad intercurrente no controlada que incluya, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infección en curso o activa
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Antecedentes de torsades de pointes u otras arritmias cardíacas significativas
  • Enfermedad psiquiátrica y/o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Sin línea de base QTcF > 450 ms (hombre) o QTcF > 470 ms (mujer)
• Ninguna herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza
• Sin antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses
• Sin lesiones traumáticas significativas en los últimos 28 días

• Ninguna enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

  • Hipertensión controlada inadecuadamente (PA sistólica > 160 mm Hg y/o PA diastólica > 90 mm Hg a pesar de la medicación antihipertensiva)
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses
  • Infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 6 meses
  • Insuficiencia cardíaca congestiva grado II-IV de la NYHA
  • Arritmia cardiaca grave e inadecuadamente controlada
• No se requieren antiarrítmicos u otros medicamentos que prolonguen el intervalo QTc
• Sin enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica, antecedentes de disección aórtica o trombosis arterial periférica reciente) en los últimos 6 meses
• Sin enfermedad vascular periférica clínicamente significativa
• Sin evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Sin hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Recuperado a < NCI CTCAE grado 2 toxicidades relacionadas con la terapia anterior
• Sin quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa para cánceres colorrectales dentro de los 12 meses posteriores al desarrollo de metástasis
• Sin quimioterapia previa o inhibidores de la gamma-secretasa u otros agentes en investigación para el cáncer colorrectal metastásico
• Sin radioterapia previa para cánceres colorrectales, incluso en el entorno neoadyuvante o adyuvante dentro de los 12 meses posteriores al desarrollo de metástasis.
• Ningún procedimiento quirúrgico mayor o biopsia abierta en los últimos 28 días y sin previsión de necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio

• No hay medicamentos concurrentes con índices terapéuticos estrechos que sean metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®)

  • Pacientes que cambian de warfarina sódica a agentes anticoagulantes alternativos permitidos
• No hay medicamentos concurrentes que sean inductores, inhibidores o sustratos fuertes de CYP3A4, incluidos ketoconazol y jugo de toronja
• Sin tratamiento antirretroviral combinado concurrente para pacientes con VIH