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Kombinationschemotherapie und Bevacizumab mit oder ohne RO4929097 bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs

3. April 2017 aktualisiert von: National Cancer Institute (NCI)

Eine Phase-2-Studie zu RO4929097 (NSC 749225) in Kombination mit FOLFOX Plus Bevacizumab im Vergleich zu FOLFOX Plus Bevacizumab allein zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (NCI #8467)

In dieser klinischen Phase-II-Studie wird untersucht, wie gut eine Kombination aus Chemotherapie und Bevacizumab mit oder ohne RO4929097 bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs wirkt. In der Chemotherapie verwendete Medikamente wie Oxaliplatin, Leucovorin-Kalzium und Fluorouracil wirken auf unterschiedliche Weise, um das Wachstum von Tumorzellen zu stoppen, indem sie entweder die Zellen abtöten oder ihre Teilung verhindern. Monoklonale Antikörper wie Bevacizumab können das Tumorwachstum auf unterschiedliche Weise blockieren. Einige blockieren die Fähigkeit von Tumorzellen, zu wachsen und sich auszubreiten. Andere finden Tumorzellen und helfen dabei, sie abzutöten oder transportieren tumorabtötende Substanzen zu ihnen. RO4929097 kann das Wachstum von Tumorzellen stoppen, indem es einige der für das Zellwachstum erforderlichen Enzyme blockiert. Es ist noch nicht bekannt, ob eine Kombination aus Chemotherapie und Bevacizumab mit RO4929097 bei der Behandlung von Patienten mit Darmkrebs wirksamer ist.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

HAUPTZIELE:

I. Abschätzung der Wirksamkeit, bestimmt durch das progressionsfreie Überleben, von FOLFOX6 und Bevacizumab mit versus ohne Gamma-Sekretase-Inhibitor RO4929097 (RO4929097).

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Abschätzung des klinischen Nutzens von RO4929097 in Kombination mit mFOLFOX6 und Bevacizumab, gemessen anhand der objektiven Ansprechrate.

II. Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von RO4929097 in Kombination mit mFOLFOX6-Chemotherapie und Bevacizumab.

III. Zur Bewertung der Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von RO4929097 in Kombination mit mFOLFOX6 und Bevacizumab.

IV. Untersuchung der PD-Reaktion von RO4929097 in Kombination mit mFOLFOX6-Chemotherapie und Bevacizumab, bewertet durch direkte Messung der Gamma-Sekretase-Enzymaktivität, in Tumorproben.

V. (explorativ) Untersuchung der Gene des Notch-Signalwegs, auf die RO4929097 in Kombination mit mFOLFOX6-Chemotherapie und Bevacizumab abzielt, und deren Korrelation mit dem klinischen Ergebnis.

VI. (Explorativ) Untersuchung der Gene des Ras-Signalwegs, auf die RO4929097 in Kombination mit mFOLFOX6-Chemotherapie und Bevacizumab abzielt, und deren Korrelation mit dem klinischen Ergebnis.

VII. (Explorativ) Untersuchung mutmaßlicher kolorektaler Krebsstammzellen, auf die RO4929097 in Kombination mit mFOLFOX6-Chemotherapie und Bevacizumab abzielt und die mit dem klinischen Ergebnis korrelieren.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Studie. Die Patienten werden nach teilnehmendem Zentrum, vorheriger Therapie (adjuvant/neoadjuvant vs. keine) und Anzahl der von Metastasen befallenen Organe* (1 vs. > 1) stratifiziert. Die Patienten werden randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt.

HINWEIS: *Alle Läsionen in der Leber würden als ein einziges betroffenes Organ betrachtet.

ARM I: Patienten erhalten eine FOLFOX6-Therapie bestehend aus Oxaliplatin intravenös (IV) über 2 Stunden, Leucovorin-Kalzium IV über 2 Stunden, Fluorouracil IV kontinuierlich über 46 Stunden und Bevacizumab IV über 30–90 Minuten an den Tagen 1–2. Die Patienten erhalten außerdem an den Tagen 1–3 und 8–10 den oralen Gamma-Sekretase-Inhibitor RO4929097.

Die Kurse werden alle 14 Tage wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität vorliegt (RO4929097 wird für bis zu 12 Kurse verabreicht).

ARM II: Die Patienten erhalten das FOLFOX6-Regime und Bevacizumab wie in Arm I.

Sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt, werden die Kurse alle 14 Tage wiederholt. Bei Patienten kann zu Studienbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Studie eine Blutprobe für pharmakokinetische, pharmakodynamische und korrelative Studien entnommen werden.

Nach Abschluss der Studientherapie werden die Patienten 12 Monate lang nachbeobachtet.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Mayo Clinic
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
        • Arthur G. James Cancer Hospital and Solove Research Institute at Ohio State University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom des Dickdarms oder Adenokarzinom des Rektums

    • Metastasierende Erkrankung durch Bildgebung
  • Messbare Krankheit, definiert als ≥ 1 Läsion, die in ≥ 1 Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥ 10 mm mittels Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann
  • Keine bekannten Hirnmetastasen
  • ECOG-Leistungsstatus 0-1
  • ANC ≥ 1.500/mm³
  • WBC ≥ 3.000/mm³
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm³ (ohne Thrombozytentransfusion ≤ 14 Tage vor der Studie)
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Urinprotein: Kreatinin ≤ 0,5 oder Proteinurie < 1.000 mg bei der 24-Stunden-Urinsammlung
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache ULN
  • AST und ALT ≤ 2,5-faches ULN (≤ 5,0-faches ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
  • Albumin ≥ 2,5 g/dl
  • Amylase ≤ 2-fache ULN
  • Lipase ≤ 2-fache ULN
  • PTT ≤ 1,2-faches ULN
  • INR ≤ 1,2-faches ULN
  • Keine Patienten mit unkontrollierter Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie oder Hypokaliämie, die trotz ausreichender Elektrolytergänzung unter der unteren Normgrenze der Einrichtung liegen
  • Nicht schwanger oder stillend
  • Negativer Schwangerschaftstest
  • Fruchtbare Patienten müssen vor, während und für ≥ 12 Monate nach der Studienteilnahme zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Barriere-Kontrazeption und eine andere Verhütungsmethode).
  • Patienten dürfen keine aktuellen Anzeichen oder Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung haben, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandeltem in-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder anderen kurativ behandelten soliden Tumoren ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 3 Jahre vor der Einschreibung
  • Kann Kapseln schlucken
  • Kein Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die die Darmresorption beeinträchtigen würde
  • Es liegen keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte vor, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie der in der Studie verwendete Gamma-Sekretase-Inhibitor RO4929097 zurückzuführen sind
  • Keine klinisch bedeutsame Vorgeschichte einer Lebererkrankung, einschließlich bekannter viraler Hepatitis, anderer Hepatitis oder Leberzirrhose

  • Keine unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

    • Anhaltende oder aktive Infektion
    • Symptomatische Herzinsuffizienz
    • Instabile Angina pectoris
    • Eine Vorgeschichte von Torsades de pointes oder anderen schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen
    • Psychiatrische Erkrankungen und/oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Kein Basis-QTcF > 450 ms (männlich) oder QTcF > 470 ms (weiblich)
  • Keine schwerwiegenden oder nicht heilenden Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche
  • Keine Vorgeschichte von Bauchfisteln, Magen-Darm-Perforationen oder intraabdominellen Abszessen innerhalb der letzten 6 Monate
  • Keine wesentliche traumatische Verletzung innerhalb der letzten 28 Tage

  • Keine klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    • Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 160 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg trotz blutdrucksenkender Medikamente)
    • Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls innerhalb der letzten 6 Monate
    • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate
    • Herzinsuffizienz NYHA Grad II–IV
    • Schwerwiegende und unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Antiarrhythmika oder andere Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie QTc verlängern, sind nicht erforderlich
  • Keine signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, Aortendissektion in der Vorgeschichte oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb der letzten 6 Monate
  • Keine klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
  • Keine Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie
  • Es ist keine Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper bekannt
  • Erholte sich auf Toxizitäten < NCI CTCAE Grad 2 im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie
  • Keine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie bei Darmkrebs innerhalb von 12 Monaten nach der Entwicklung von Metastasen
  • Keine vorherige Chemotherapie oder Gamma-Sekretase-Hemmer oder andere Prüfpräparate für metastasierten Darmkrebs
  • Keine vorherige Strahlentherapie bei Darmkrebs, auch nicht im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting, innerhalb von 12 Monaten nach der Entwicklung von Metastasen
  • Kein größerer chirurgischer Eingriff oder keine offene Biopsie innerhalb der letzten 28 Tage und keine Erwartung, dass im Verlauf der Studie ein größerer chirurgischer Eingriff erforderlich sein wird

  • Keine gleichzeitigen Medikamente mit enger therapeutischer Breite, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®)

    • Patienten, die von Warfarin-Natrium auf alternative gerinnungshemmende Mittel umsteigen, sind zugelassen
  • Keine gleichzeitigen Medikamente, die starke Induktoren, Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, einschließlich Ketoconazol und Grapefruitsaft
  • Keine gleichzeitige antiretrovirale Kombinationstherapie für HIV-positive Patienten

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Arm I (RO4929097, Kombinationschemotherapie, Bevacizumab)
Die Patienten erhalten das FOLFOX6-Regime bestehend aus Oxaliplatin IV über 2 Stunden, Leucovorin-Kalzium IV über 2 Stunden, Fluorouracil IV kontinuierlich über 46 Stunden und Bevacizumab IV über 30–90 Minuten an den Tagen 1–2. Die Patienten erhalten außerdem an den Tagen 1–3 und 8–10 den oralen Gamma-Sekretase-Inhibitor RO4929097. Sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt, werden die Kurse alle 14 Tage wiederholt.
Biologisch: Bevacizumab
Gegeben IV
Arzneimittel: Oxaliplatin
Gegeben IV
Arzneimittel: Leucovorin-Calcium
Gegeben IV
Arzneimittel: Fluorouracil
Gegeben IV
Arzneimittel: Gamma-Sekretase/Notch-Signalweg-Inhibitor RO4929097
Mündlich gegeben
Arzneimittel: FOLFOX-Kur
Gegeben IV
Experimental: Arm II (Kombinationschemotherapie, Bevacizumab)
Die Patienten erhalten das FOLFOX6-Regime und Bevacizumab wie in Arm I. Die Kurse werden alle 14 Tage wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Biologisch: Bevacizumab
Gegeben IV
Arzneimittel: Oxaliplatin
Gegeben IV
Arzneimittel: Leucovorin-Calcium
Gegeben IV
Arzneimittel: Fluorouracil
Gegeben IV
Arzneimittel: FOLFOX-Kur
Gegeben IV

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben von Patienten, die mit FOLFOX6 plus Bevacizumab mit oder ohne Gamma-Sekretase-Inhibitor RO4929097 behandelt wurden
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung bis zum Zeitpunkt der Progression, geschätzt bis zu 12 Monate
Progression ist definiert als Veränderungen in der RECIST 1.1-definierten Bildgebung, Progression in Nicht-Zielläsionen gemäß RECIST 1.1, eindeutige klinische Verschlechterung oder Tod aus jeglicher Ursache.
Vom Beginn der Behandlung bis zum Zeitpunkt der Progression, geschätzt bis zu 12 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Objektive Rücklaufquote (vollständige oder teilweise Rücklaufquote), gemessen durch RECIST
Zeitfenster: Bewertet bis zu 12 Monaten
Die Schätzung erfolgt anhand der Binomialverteilung und es werden genaue 95 %-Konfidenzintervalle (KI) bereitgestellt.
Bewertet bis zu 12 Monaten
Auftreten dosislimitierender und nicht dosislimitierender Toxizitäten
Zeitfenster: Bewertet bis zu 12 Monaten
Zusammengefasst anhand deskriptiver Statistiken.
Bewertet bis zu 12 Monaten
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Gamma-Sekretase-Inhibitors RO4929097
Zeitfenster: Grundlinie und Tag 1 der Kurse 1 und 2
Berechnet unter Verwendung nicht-kompartimenteller Methoden für RO4929097 und wird mit klinischen Parametern unter Verwendung des Cox-Regressionsmodells für den Zusammenhang mit dem Überleben und des PFS- und Wilcoxon-Rangsummentests für das Ansprechen korreliert.
Grundlinie und Tag 1 der Kurse 1 und 2

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Ermittler

  • Hauptermittler: Neil Segal, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Dezember 2010

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. August 2011

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. August 2013

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. Januar 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. Januar 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

5. Januar 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

4. April 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. April 2017

Zuletzt verifiziert

1. April 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NCI-2011-02571 (Registrierungskennung: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • U01CA069856 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • N01CM62206 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • CDR0000692198
  • MSKCC-10191
  • 10-191 (Andere Kennung: Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
  • 8467 (Andere Kennung: CTEP)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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