Quimioterapia combinada e bevacizumabe com ou sem RO4929097 no tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma do cólon ou adenocarcinoma do reto confirmado histológica ou citologicamente

  • Doença metastática por imagem
• Doença mensurável, definida como ≥ 1 lesão que pode ser medida com precisão em ≥ 1 dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 20 mm por técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm por tomografia computadorizada espiral
• Sem metástases cerebrais conhecidas
• Status de desempenho ECOG 0-1
• ANC ≥ 1.500/mm³
• WBC ≥ 3.000/mm³
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³ (sem transfusão de plaquetas ≤ 14 dias antes do estudo)
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
• Proteína na urina:creatinina ≤ 0,5 ou proteinúria < 1.000 mg na coleta de urina de 24 horas
• Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes LSN
• AST e ALT ≤ 2,5 vezes LSN (≤ 5,0 vezes LSN para pacientes com metástases hepáticas)
• Albumina ≥ 2,5 g/dL
• Amilase ≤ 2 vezes LSN
• Lipase ≤ 2 vezes LSN
• PTT ≤ 1,2 vezes LSN
• INR ≤ 1,2 vezes LSN
• Nenhum paciente com hipofosfatemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia ou hipocalemia descontrolada definida como inferior ao limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação eletrolítica adequada
• Não está grávida ou amamentando
• teste de gravidez negativo
• Pacientes férteis devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) antes, durante e por ≥ 12 meses após a participação no estudo
• Os pacientes não devem ter evidência atual ou histórico de outra malignidade, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 3 anos antes da inscrição
• Capaz de engolir cápsulas
• Sem síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal
• Sem história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao inibidor de gama-secretase RO4929097 utilizado no estudo
• Sem história clinicamente importante de doença hepática, incluindo hepatite viral conhecida, outras hepatites ou cirrose

• Nenhuma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infecção contínua ou ativa
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Uma história de torsades de pointes ou outras arritmias cardíacas significativas
  • Doença psiquiátrica e/ou situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Sem QTcF basal > 450 ms (homem) ou QTcF > 470 ms (mulher)
• Nenhuma ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Sem história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos últimos 6 meses
• Nenhuma lesão traumática significativa nos últimos 28 dias

• Nenhuma doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Hipertensão inadequadamente controlada (PA sistólica > 160 mm Hg e/ou PA diastólica > 90 mm Hg apesar da medicação anti-hipertensiva)
  • História de acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses
  • Infarto do miocárdio ou angina instável nos últimos 6 meses
  • Insuficiência cardíaca congestiva grau II-IV da NYHA
  • Arritmia cardíaca grave e inadequadamente controlada
• Não há necessidade de antiarrítmicos ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc
• Nenhuma doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, requerendo reparo cirúrgico, história de dissecção da aorta ou trombose arterial periférica recente) nos últimos 6 meses
• Sem doença vascular periférica clinicamente significativa
• Sem evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
• Sem hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• Recuperado para < NCI CTCAE grau 2 toxicidades relacionadas à terapia anterior
• Nenhuma quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante anterior para câncer colorretal dentro de 12 meses após o desenvolvimento de metástases
• Sem quimioterapia anterior ou inibidores de gama-secretase ou outros agentes em investigação para câncer colorretal metastático
• Nenhuma radioterapia prévia para câncer colorretal, incluindo no cenário neoadjuvante ou adjuvante dentro de 12 meses após o desenvolvimento de metástases
• Nenhum procedimento cirúrgico importante ou biópsia aberta nos últimos 28 dias e nenhuma previsão de necessidade de procedimentos cirúrgicos importantes durante o estudo

• Sem medicamentos concomitantes com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®)

  • Pacientes que mudam de varfarina sódica para agentes anticoagulantes alternativos permitidos
• Sem medicamentos concomitantes que sejam fortes indutores, inibidores ou substratos do CYP3A4, incluindo cetoconazol e suco de toranja
• Nenhuma terapia antirretroviral combinada concomitante para pacientes HIV positivos