Chimiothérapie combinée et bevacizumab avec ou sans RO4929097 dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome du côlon ou adénocarcinome du rectum confirmé histologiquement ou cytologiquement

  • Maladie métastatique par imagerie
• Maladie mesurable, définie comme ≥ 1 lésion qui peut être mesurée avec précision dans ≥ 1 dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 20 mm par des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm par tomodensitométrie spiralée
• Pas de métastases cérébrales connues
• Statut de performance ECOG 0-1
• NAN ≥ 1 500/mm³
• GB ≥ 3 000/mm³
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³ (sans transfusion de plaquettes ≤ 14 jours avant l'étude)
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Protéines urinaires :créatinine ≤ 0,5 ou protéinurie < 1 000 mg lors d'un prélèvement d'urine sur 24 heures
• Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN
• AST et ALT ≤ 2,5 fois la LSN (≤ 5,0 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques)
• Albumine ≥ 2,5 g/dL
• Amylase ≤ 2 fois LSN
• Lipase ≤ 2 fois LSN
• PTT ≤ 1,2 fois la LSN
• INR ≤ 1,2 fois la LSN
• Aucun patient présentant une hypophosphatémie, une hypocalcémie, une hypomagnésémie, une hyponatrémie ou une hypokaliémie non contrôlée définie comme inférieure à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes
• Pas enceinte ou allaitante
• Test de grossesse négatif
• Les patientes fertiles doivent utiliser deux formes de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) avant, pendant et pendant ≥ 12 mois après la participation à l'étude
• Les patientes ne doivent pas présenter de preuves actuelles ou d'antécédents d'une autre tumeur maligne, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, d'un cancer in situ du col de l'utérus traité curativement ou d'autres tumeurs solides traitées curativement sans signe de maladie pendant ≥ 3 ans avant l'inscription
• Capable d'avaler des gélules
• Pas de syndrome de malabsorption ou d'autre condition qui interférerait avec l'absorption intestinale
• Aucun antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'inhibiteur de la gamma-sécrétase RO4929097 utilisé dans l'étude
• Aucun antécédent cliniquement important de maladie du foie, y compris virale connue, autre hépatite ou cirrhose

• Aucune maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Infection en cours ou active
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Angine de poitrine instable
  • Antécédents de torsades de pointes ou d'autres arythmies cardiaques importantes
  • Maladie psychiatrique et / ou situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Aucun QTcF initial > 450 msec (homme) ou QTcF > 470 msec (femme)
• Absence de plaie, d'ulcère ou de fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas
• Aucun antécédent de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal au cours des 6 derniers mois
• Aucune blessure traumatique significative au cours des 28 derniers jours

• Aucune maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  • Hypertension mal contrôlée (TA systolique > 160 mm Hg et/ou diastolique > 90 mm Hg malgré les médicaments antihypertenseurs)
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois
  • Infarctus du myocarde ou angor instable au cours des 6 derniers mois
  • Insuffisance cardiaque congestive de grade II-IV de la NYHA
  • Arythmie cardiaque grave et insuffisamment contrôlée
• Pas besoin d'antiarythmiques ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc
• Aucune maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale, antécédent de dissection aortique ou thrombose artérielle périphérique récente) au cours des 6 derniers mois
• Aucune maladie vasculaire périphérique cliniquement significative
• Aucun signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
• Aucune hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
• Récupération de toxicités < NCI CTCAE grade 2 liées à un traitement antérieur
• Aucune chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure pour les cancers colorectaux dans les 12 mois suivant le développement des métastases
• Aucun antécédent de chimiothérapie ou d'inhibiteurs de la gamma-sécrétase ou d'autres agents expérimentaux pour le cancer colorectal métastatique
• Aucune radiothérapie antérieure pour les cancers colorectaux, y compris en situation néoadjuvante ou adjuvante, dans les 12 mois suivant le développement des métastases
• Aucune intervention chirurgicale majeure ou biopsie ouverte au cours des 28 derniers jours et aucune anticipation du besoin d'interventions chirurgicales majeures au cours de l'étude

• Aucun médicament concomitant avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin®)

  • Les patients qui passent de la warfarine sodique à d'autres agents anticoagulants autorisés
• Aucun médicament concomitant qui soit de puissants inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4, y compris le kétoconazole et le jus de pamplemousse
• Pas de thérapie antirétrovirale combinée concomitante pour les patients séropositifs