Combinatiechemotherapie en bevacizumab met of zonder RO4929097 bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van het colon of adenocarcinoom van het rectum

  • Metastatische ziekte door beeldvorming
• Meetbare ziekte, gedefinieerd als ≥ 1 laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ≥ 1 dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan
• Geen bekende hersenmetastasen
• ECOG-prestatiestatus 0-1
• ANC ≥ 1.500/mm³
• WBC ≥ 3.000/mm³
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm³ (zonder bloedplaatjestransfusie ≤ 14 dagen voor onderzoek)
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Serumcreatinine ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN)
• Urine-eiwit: creatinine ≤ 0,5 of proteïnurie < 1.000 mg bij 24-uurs urineverzameling
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer ULN
• ASAT en ALAT ≤ 2,5 keer ULN (≤ 5,0 keer ULN voor patiënten met levermetastasen)
• Albumine ≥ 2,5 g/dL
• Amylase ≤ 2 keer ULN
• Lipase ≤ 2 keer ULN
• PTT ≤ 1,2 keer ULN
• INR ≤ 1,2 keer ULN
• Geen patiënten met ongecontroleerde hypofosfatemie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie of hypokaliëmie gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie
• Niet zwanger of verzorgend
• Negatieve zwangerschapstest
• Vruchtbare patiënten moeten twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) vóór, tijdens en gedurende ≥ 12 maanden na deelname aan het onderzoek
• Patiënten mogen geen actueel bewijs hebben van of een voorgeschiedenis hebben van een andere maligniteit, behalve adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de baarmoederhals of andere curatief behandelde solide tumoren zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 3 jaar voorafgaand aan inschrijving
• Capsules kunnen slikken
• Geen malabsorptiesyndroom of andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren
• Geen geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als gamma-secretaseremmer RO4929097 die in het onderzoek werd gebruikt
• Geen klinisch belangrijke voorgeschiedenis van leverziekte, inclusief bekende virale, andere hepatitis of cirrose

• Geen ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Lopende of actieve infectie
  • Symptomatisch congestief hartfalen
  • Instabiele angina pectoris
  • Een geschiedenis van torsades de pointes of andere significante hartritmestoornissen
  • Psychiatrische ziekte en/of sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Geen baseline QTcF > 450 msec (mannelijk) of QTcF > 470 msec (vrouwelijk)
• Geen ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Geen voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces in de afgelopen 6 maanden
• Geen significant traumatisch letsel in de afgelopen 28 dagen

• Geen klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk > 90 mm Hg ondanks antihypertensiemedicatie)
  • Geschiedenis van cerebrovasculair accident in de afgelopen 6 maanden
  • Myocardinfarct of instabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden
  • NYHA graad II-IV congestief hartfalen
  • Ernstige en onvoldoende gecontroleerde hartritmestoornissen
• Geen behoefte aan antiaritmica of andere medicijnen waarvan bekend is dat ze QTc verlengen
• Geen significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is, voorgeschiedenis van aortadissectie of recente perifere arteriële trombose) in de afgelopen 6 maanden
• Geen klinisch significante perifere vaatziekte
• Geen bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie
• Geen bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Hersteld tot < NCI CTCAE graad 2 toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie
• Geen eerdere adjuvante of neoadjuvante chemotherapie voor darmkanker binnen 12 maanden na ontwikkeling van metastasen
• Geen eerdere chemotherapie of gamma-secretaseremmers of andere onderzoeksmiddelen voor gemetastaseerde colorectale kanker
• Geen eerdere radiotherapie voor colorectale kankers, ook niet in de neoadjuvante of adjuvante setting binnen 12 maanden na ontwikkeling van metastasen
• Geen grote chirurgische ingreep of open biopsie in de afgelopen 28 dagen en geen verwachting van de noodzaak van grote chirurgische ingrepen in de loop van het onderzoek

• Geen gelijktijdige medicijnen met smalle therapeutische indices die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), inclusief warfarine-natrium (Coumadin®)

  • Patiënten die overstappen van warfarine-natrium naar alternatieve antistollingsmiddelen zijn toegestaan
• Geen gelijktijdige medicijnen die sterke inductoren, remmers of substraten van CYP3A4 zijn, waaronder ketoconazol en grapefruitsap
• Geen gelijktijdige antiretrovirale combinatietherapie voor hiv-positieve patiënten