Комбинация химиотерапии и бевацизумаба с RO4929097 или без него при лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома толстой кишки или аденокарцинома прямой кишки

  • Метастатическое заболевание при визуализации
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как ≥ 1 поражение, которое может быть точно измерено в ≥ 1 измерении (самый длинный регистрируемый диаметр), как ≥ 20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии.
• Нет известных метастазов в головной мозг
• Статус производительности ECOG 0-1
• ANC ≥ 1500/мм³
• WBC ≥ 3000/мм³
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³ (без переливания тромбоцитов ≤ 14 дней до исследования)
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Белок в моче: креатинин ≤ 0,5 или протеинурия < 1000 мг при 24-часовом сборе мочи.
• Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше ВГН
• АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше ВГН (≤ 5,0 раза выше ВГН для пациентов с метастазами в печень)
• Альбумин ≥ 2,5 г/дл
• Амилаза ≤ 2 раза выше ВГН
• Липаза ≤ 2 раза выше ВГН
• АЧТВ ≤ 1,2 раза выше ВГН
• МНО ≤ 1,2 раза выше ВГН
• Нет пациентов с неконтролируемой гипофосфатемией, гипокальциемией, гипомагниемией, гипонатриемией или гипокалиемией, определяемой как менее нижнего предела нормы для учреждения, несмотря на адекватное введение электролитов.
• Не беременна и не кормит грудью
• Отрицательный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать две формы контрацепции (то есть барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) до, во время и в течение ≥ 12 месяцев после участия в исследовании.
• Пациенты не должны иметь текущих признаков или анамнеза другого злокачественного новообразования, за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других радикально пролеченных солидных опухолей без признаков заболевания в течение ≥ 3 лет до включения в исследование.
• Возможность глотать капсулы
• Отсутствие синдрома мальабсорбции или других состояний, которые могут препятствовать кишечному всасыванию.
• Отсутствие в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ингибитором гамма-секретазы RO4929097, используемым в исследовании.
• Отсутствие клинически значимого заболевания печени в анамнезе, включая известный вирусный, другой гепатит или цирроз.

• Отсутствие неконтролируемого интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Текущая или активная инфекция
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • История torsades de pointes или других значительных сердечных аритмий
  • Психическое заболевание и/или социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Нет исходного QTcF > 450 мс (мужчины) или QTcF > 470 мс (женщины)
• Отсутствие серьезных или незаживающих ран, язв или переломов костей
• Отсутствие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение последних 6 месяцев
• Отсутствие значительных травм в течение последних 28 дней

• Отсутствие клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания, включая любое из следующего:

  • Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 90 мм рт. ст., несмотря на антигипертензивные препараты)
  • История нарушения мозгового кровообращения в течение последних 6 мес.
  • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев
  • Застойная сердечная недостаточность II-IV степени по NYHA
  • Серьезная и неадекватно контролируемая сердечная аритмия
• Нет необходимости в антиаритмических средствах или других препаратах, удлиняющих интервал QTc.
• Отсутствие значимого сосудистого заболевания (например, аневризмы аорты, требующей хирургического лечения, расслоения аорты в анамнезе или недавнего тромбоза периферических артерий) в течение последних 6 месяцев
• Отсутствие клинически значимого заболевания периферических сосудов
• Отсутствие признаков геморрагического диатеза или коагулопатии
• Гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомяка или другим рекомбинантным человеческим антителам неизвестна.
• Восстановление до < NCI CTCAE степени 2 токсичности, связанной с предшествующей терапией
• Отсутствие предшествующей адъювантной или неоадъювантной химиотерапии колоректального рака в течение 12 месяцев после развития метастазов
• Отсутствие предшествующей химиотерапии или ингибиторов гамма-секретазы или других исследуемых препаратов при метастатическом колоректальном раке
• Отсутствие предшествующей лучевой терапии колоректального рака, в том числе неоадъювантной или адъювантной терапии в течение 12 месяцев после развития метастазов
• Никаких серьезных хирургических процедур или открытой биопсии в течение последних 28 дней, а также не ожидается необходимости в серьезных хирургических вмешательствах в ходе исследования.

• Отсутствие одновременно принимаемых препаратов с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), включая варфарин натрия (Кумадин®).

  • Допускается переход пациентов с варфарина натрия на альтернативные антикоагулянты.
• Отсутствие одновременно принимаемых препаратов, которые являются сильными индукторами, ингибиторами или субстратами CYP3A4, включая кетоконазол и грейпфрутовый сок.
• Отсутствие сопутствующей комбинированной антиретровирусной терапии для ВИЧ-позитивных пациентов