Amikacina liposomal para inhalación (LAI) para micobacterias no tuberculosas
Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de amikacina liposomal para inhalación en pacientes con enfermedad pulmonar micobacteriana no tuberculosa recalcitrante
El propósito de este estudio es evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 84 días de dosis diaria de 590 mg de LAI versus placebo en pacientes con enfermedad pulmonar por MNT refractaria al tratamiento.
La primera parte del estudio es la fase doble ciego de 84 días para evaluar los criterios de valoración primarios y secundarios.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este fue un estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego de eficacia, seguridad y tolerabilidad de una dosis diaria (QD) de 590 mg de LAI versus placebo durante 84 días en sujetos con infección pulmonar por MNT refractaria al tratamiento en un régimen estable de múltiples fármacos. Al finalizar la fase aleatorizada doble ciego del estudio, los sujetos que dieron su consentimiento para continuar en la fase abierta del estudio recibieron LAI 590 mg QD durante 84 días adicionales. Se pidió a todos los sujetos que completaran un seguimiento de seguridad de 28 días después de su visita del estudio de finalización del tratamiento (Día 168). Los sujetos que completaron este estudio recibieron su consentimiento para la inscripción en una fase de seguimiento a largo plazo y se les pidió que regresaran al sitio del estudio a los 12 y 24 meses (según la enmienda n.° 3 del protocolo, la visita de seguimiento de 24 meses ya no se requerido) (ventana de visita ± 2 meses) después de la última dosis del fármaco del estudio (ya sea después de completar la fase aleatorizada doble ciego o la fase abierta). Los sujetos se estratificaron al ingresar al estudio en función de la presencia o ausencia de fibrosis quística (FQ) y Mycobacterium avium complex versus M abscessus como el organismo NTM predominante al inicio del estudio y se aleatorizaron en bloque para recibir LAI o placebo en una proporción de 1: 1 en la fase de doble ciego.
Los sujetos que completaron el estudio principal y los sujetos que completaron la fase abierta de 84 días recibieron su consentimiento para la inscripción en una evaluación de seguimiento de seguridad posterior a la LAI y se les pidió que regresaran al sitio del estudio 12 meses (ventana de visita ± 2 meses). ) después de la última dosis del fármaco del estudio (ya sea después de completar la fase aleatoria doble ciego o la fase abierta). El período de selección requirió la obtención de 3 muestras de esputo matutino (espontáneas o inducidas) para micobacteriología. En cada punto de tiempo de esputo posterior a la selección, se obtuvieron al menos 2 y preferiblemente 3 muestras de esputo. En el día 1 (línea de base), los sujetos fueron evaluados antes y después de la dosis en el sitio de estudio. Los sujetos regresaron al sitio de estudio brevemente el Día 2 para la recolección de muestras de suero para determinar el aclaramiento de creatinina. Los días 28, 56 y 84, se administró el fármaco del estudio en el sitio y se evaluaron la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del fármaco del estudio. En el día 85, aquellos sujetos que continuaron en la fase abierta del estudio recibieron LAI 590 mg en el sitio del estudio con evaluaciones de seguridad y eficacia antes y después de la dosis. Los sujetos regresaron cada 28 días (días 112, 140 y 168) en la fase abierta. Se realizó una visita de seguimiento de 28 días después de la dosis en el día 112 para aquellos sujetos que no continuaron en la fase abierta o en el día 196 para aquellos sujetos que continuaron en la fase abierta.
Los sujetos que completaron el estudio principal y los sujetos que completaron la fase abierta de 84 días recibieron su consentimiento para la inscripción en una evaluación de seguimiento de seguridad posterior a la LAI y se les pidió que regresaran al sitio del estudio 12 meses (ventana de visita ± 2 meses). ) después de la última dosis del fármaco del estudio (ya sea después de completar la fase aleatoria doble ciego o la fase abierta). Arikace™, Arikayce™, la amikacina liposomal para inhalación (LAI) y la suspensión para inhalación de liposomas de amikacina (ALIS) se pueden usar indistintamente en este estudio y en otros estudios que evalúan la suspensión para inhalación de liposomas de amikacina.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Ontario
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Hamilton, Ontario, Canadá
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos
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California
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Stanford, California, Estados Unidos
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Colorado
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Denver, Colorado, Estados Unidos
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos
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Miami, Florida, Estados Unidos
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Tampa, Florida, Estados Unidos
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Kansas
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Kansas City, Kansas, Estados Unidos
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos
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New York
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New York, New York, Estados Unidos
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos
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Texas
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Tyler, Texas, Estados Unidos
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios clave de inclusión:
- Diagnóstico de enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas de acuerdo con los criterios ATS/IDSA de 2007 con evidencia de bronquiectasias nodulares y/o enfermedad cavitaria por tomografía computarizada (TC) de tórax.
- Antecedentes de infección crónica con Mycobacterium avium complex o Mycobacterium abscessus o infección mixta con ambas especies (definida como al menos 2 cultivos positivos documentados en los 2 años anteriores, de los cuales al menos uno se obtuvo en los 6 meses anteriores a la selección).
- Cultivo de esputo positivo obtenido en la visita de selección con Mycobacterium avium complex o Mycobacterium abscessus o infección mixta con una especie dominante.
- Recibir un régimen de tratamiento basado en las directrices de la ATS/IDSA definido como: cumplimiento de un régimen de múltiples fármacos durante al menos 6 meses antes de la detección con cultivos persistentemente positivos para micobacterias.
- Capacidad para producir al menos 3 ml de esputo o estar dispuesto a someterse a una inducción que produzca al menos 3 ml de esputo para evaluación clínica.
- La mujer en edad fértil acepta practicar un método anticonceptivo aceptable (p. ej., abstinencia, métodos hormonales o de barrera, esterilización de la pareja o DIU).
Criterios clave de exclusión:
- Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)
- Presencia de cualquier enfermedad cardíaca clínicamente significativa según lo determinado por el investigador. El criterio de exclusión de QTc es QTc> 450 ms para hombres o QTc> 470 ms para mujeres.
- Sujetos con hemoptisis de ≥60 ml en un período de 24 horas dentro de las 4 semanas anteriores a la selección.
- Neoplasia maligna pulmonar activa (primaria o metastásica) o cualquier neoplasia maligna que requiera quimioterapia o radioterapia dentro del año anterior a la selección o anticipada durante el período de estudio.
- Micosis broncopulmonar alérgica activa o cualquier otra afección que requiera esteroides sistémicos a una dosis > equivalente a 10 mg/día de prednisona en los 3 meses anteriores a la selección o prevista durante el período de estudio.
- Tuberculosis pulmonar que requiere tratamiento o ha sido tratada en los 2 años anteriores a la selección.
- Historia del trasplante de pulmón.
- Hipersensibilidad a los aminoglucósidos.
- Cualquier cambio en el régimen multimedicamentoso crónico de NTM dentro de los 28 días anteriores al día 1 del estudio.
- Evidencia de cirrosis biliar con hipertensión portal.
- Antecedentes de suplementación diaria y continua de oxígeno.
- Fumar tabaco o cualquier sustancia dentro de los 6 meses anteriores a la selección o incapacidad anticipada para abstenerse de fumar durante el estudio.
Los sujetos con FQ o discinesia ciliar primaria eran elegibles para participar en el estudio si se cumplían todos los criterios de elegibilidad definidos anteriormente. Se requirió que los sujetos con FQ tuvieran confirmación documentada de FQ para ser elegibles para el estudio. El diagnóstico de FQ debía documentarse mediante una prueba de sudor positiva ≥ 60 mmol/L o mediante un análisis de ADN que revelara ambos alelos mutados compatibles con la enfermedad de FQ.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: LAI 590 mg una vez al día
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Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
placebo QD
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en los resultados del cultivo semicuantitativo de micobacterias desde el inicio hasta el día 84.
Periodo de tiempo: Línea de base y final de la fase doble ciego de 84 días
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El criterio de valoración utilizó la escala semicuantitativa (SQS) de 7 pasos para el informe de cultivo de micobacterias en medios de crecimiento sólidos y líquidos, con paso 1 = cultivo negativo en medios sólidos y líquidos, paso 2 = crecimiento solo en medio líquido, 3 = medio sólido positivo, 4 = 50 a 100 colonias en medio sólido y crecimiento en líquido, 5 = >100 a 200 colonias en medio sólido y crecimiento en líquido, 6 = >200 a 500 colonias en medio sólido y crecimiento en líquido, 7 = >500 colonias en medio sólido y crecimiento en líquido.
El rango de escala completa es de 1 (mejor puntaje) a 7 (peor puntaje).
El cambio de paso mide el crecimiento en el día 84 en comparación con el crecimiento en la línea de base.
Los valores negativos representan una reducción en el crecimiento de colonias.
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Línea de base y final de la fase doble ciego de 84 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de sujetos con cultivo NTM negativo para el grupo LAI en el día 84 en comparación con el grupo placebo en el día 84
Periodo de tiempo: Fase doble ciego de 84 días
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Las muestras de esputo se cultivaron en medios líquidos además de medios sólidos (agar).
Si los resultados fueron negativos en agar, el medio líquido se mantuvo durante 6 semanas antes de informar como cultivo negativo.
El cultivo fue negativo cuando se confirmó que no había crecimiento en medio líquido.
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Fase doble ciego de 84 días
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Tiempo hasta el cultivo de NTM negativo... Durante la fase de tratamiento doble ciego de 84 días
Periodo de tiempo: Fase doble ciego de 84 días
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Las muestras de esputo se cultivaron en medios líquidos además de medios sólidos (agar).
Si los resultados fueron negativos en agar, el medio líquido se mantuvo durante 6 semanas antes de informar como cultivo negativo.
El cultivo fue negativo cuando se confirmó que no había crecimiento en medio líquido.
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Fase doble ciego de 84 días
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Respuesta ordinal de 3 niveles desde el inicio en el SQS para cultivo de micobacterias para el brazo LAI en el día 84 en comparación con el brazo de placebo en el día 84
Periodo de tiempo: Línea de base y final de la fase doble ciego de 84 días
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Las respuestas ordinales de 3 niveles son (1) mejora (2) ningún cambio (3) empeoramiento o muerte
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Línea de base y final de la fase doble ciego de 84 días
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Cambio desde el inicio en la puntuación del cuestionario de síntomas sistémicos y respiratorios (RSSQ) en el día 84 para el grupo LAI en comparación con el grupo placebo
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 84.
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El RSSQ se administró para recopilar información del sujeto sobre los tipos de síntomas que el sujeto ha experimentado desde el último contacto.
Una reducción en la puntuación indica una mejora.
El rango de valores para las puntuaciones es de -2 (mejor) a +2 (peor) en números enteros.
La puntuación compuesta se calculó promediando las puntuaciones de las subescalas.
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Línea de base hasta el día 84.
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Cambio desde el valor inicial en la calificación global de salud (GRH) en el día 84 para el brazo LAI en comparación con el brazo placebo
Periodo de tiempo: Línea de base y final de la fase doble ciego de 84 días
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El médico evaluador le pidió al sujeto que calificara su evaluación de salud de acuerdo con el GRH.
Respuestas del sujeto a "¿Cómo calificaría su salud en este momento?" incluidos: Excelente, Bueno, Regular o Malo.
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Línea de base y final de la fase doble ciego de 84 días
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Número de participantes que requirieron antimicobacterianos de "rescate" u otros medicamentos de "rescate" durante la fase doble ciego de 84 días
Periodo de tiempo: Fase doble ciego de 84 días
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De acuerdo con el protocolo del estudio, los sujetos del estudio estaban en un régimen antimicobacteriano estable, con múltiples medicamentos, basado en las Pautas ATS/IDSA de 2007; el régimen no debería haber cambiado durante el período de estudio excepto por cuestiones de seguridad.
La necesidad de cambios en el régimen antimicobacteriano concurrente o la terapia de "rescate" quedó a criterio del investigador y se registró como un resultado del estudio.
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Fase doble ciego de 84 días
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Número de sujetos para antimicobacterianos de "rescate" u otros fármacos de "rescate" durante la fase doble ciego de 84 días
Periodo de tiempo: Fase doble ciego de 84 días
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De acuerdo con el protocolo del estudio, los sujetos del estudio estaban en un régimen antimicobacteriano estable, con múltiples medicamentos, basado en las Pautas ATS/IDSA de 2007; el régimen no debería haber cambiado durante el período de estudio excepto por cuestiones de seguridad.
La necesidad de cambios en el régimen antimicobacteriano concurrente o la terapia de "rescate" quedó a criterio del investigador y se registró como un resultado del estudio.
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Fase doble ciego de 84 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Gina Eagle, Insmed Incorporated
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Rubino CM, Onufrak NJ, van Ingen J, Griffith DE, Bhavnani SM, Yuen DW, Mange KC, Winthrop KL. Population Pharmacokinetic Evaluation of Amikacin Liposome Inhalation Suspension in Patients with Treatment-Refractory Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2021 Mar;46(2):277-287. doi: 10.1007/s13318-020-00669-7. Epub 2021 Feb 17. Erratum In: Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2021 Jul;46(4):573-574.
- Olivier KN, Griffith DE, Eagle G, McGinnis JP 2nd, Micioni L, Liu K, Daley CL, Winthrop KL, Ruoss S, Addrizzo-Harris DJ, Flume PA, Dorgan D, Salathe M, Brown-Elliott BA, Gupta R, Wallace RJ Jr. Randomized Trial of Liposomal Amikacin for Inhalation in Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Mar 15;195(6):814-823. doi: 10.1164/rccm.201604-0700OC.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Infecciones
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Trastornos de la respiración
- Infecciones bacterianas
- Infecciones bacterianas y micosis
- Infecciones por bacterias grampositivas
- Infecciones por Actinomycetales
- Aspiración Respiratoria
- Infecciones por micobacterias
- Infecciones por Mycobacterium, no tuberculosas
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes antibacterianos
- Amikacina
Otros números de identificación del estudio
- TR02-112
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