Irradiación corporal total/trasplante haploidéntico ablativo basado en fludarabina para enfermedades hematológicas
Un ensayo de fase II de acondicionamiento mieloablativo basado en irradiación corporal total y trasplante de células madre de sangre periférica parcialmente incompatibles con HLA para pacientes con neoplasias malignas hematológicas
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Históricamente, el HSCT haploidéntico se ha asociado con riesgos significativos de rechazo del injerto y enfermedad de injerto contra huésped (EICH) grave, lo que lleva a una alta mortalidad relacionada con el tratamiento y malos resultados. El riesgo de falla del injerto y GVHD puede reducirse en receptores de injertos en condiciones intensivas que han sido rigurosamente agotados de células T, pero los riesgos de infección grave y muerte por compromiso inmunológico prolongado en estos pacientes siguen siendo altos. Recientemente, investigadores de la Universidad Johns Hopkins demostraron un nuevo enfoque para el trasplante haploidéntico, utilizando un régimen preparatorio no mieloablativo, seguido de una infusión de médula ósea repleta de células T e inmunosupresión posterior al trasplante con dosis altas de ciclofosfamida (Cy), tacrolimus y MMF. Los estudios clínicos han demostrado que este enfoque es seguro y eficaz con una baja incidencia de rechazo del injerto, GVHD y mortalidad relacionada con el tratamiento. La recaída representa la principal causa de fracaso del tratamiento en estos pacientes, particularmente con neoplasias malignas mieloides de alto riesgo.
Con el fin de disminuir este riesgo de recaída en pacientes de alto riesgo, los investigadores iniciaron un estudio de HSCT mieloablativo haploidéntico en enero de 2009 utilizando acondicionamiento basado en busulfán, Cy postrasplante y PBSC, en lugar de BM, como fuente de células madre. Los resultados de los 15 pacientes trasplantados hasta la fecha han sido prometedores con un 100 % de injerto, bajas tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento, recaída y EICH, y excelentes tasas de supervivencia. Un resultado inesperado del estudio fue una tasa superior a la esperada de cistitis hemorrágica (HC) inducida por el virus BK que se produjo en 7 de 14 pacientes evaluables. Aunque no hubo muertes atribuibles a la HC, se asoció con una morbilidad significativa en algunos pacientes.
HC es una complicación reconocida de la terapia de trasplante alogénico. La HC de aparición tardía, que ocurre después del injerto, se debe casi exclusivamente a la reactivación del virus del polioma BK (BKV). Otros factores de riesgo importantes asociados con la HC incluyen el acondicionamiento basado en busulfán, la EICH aguda, los trasplantes no coincidentes de HLA y el uso de la médula ósea como fuente de células madre. El acondicionamiento basado en TBI, antes del trasplante alogénico mieloablativo, se ha asociado con una cantidad significativamente menor de HC que el acondicionamiento basado en busulfano en ensayos aleatorizados retrospectivos y prospectivos.
Se incorporarán dieciocho pacientes a este estudio. El punto final primario de este estudio es la incidencia de HC. Los investigadores también examinarán la incidencia de GVHD aguda y crónica, el injerto, el grado de quimerismo donante-huésped, la morbilidad y mortalidad relacionadas con el trasplante, así como la supervivencia general y libre de enfermedad. Las reglas de interrupción minimizarán el riesgo de efectos secundarios adversos o inesperados.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30342
- Northside Hospital
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-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- No hay un donante emparentado o no emparentado compatible O un donante emparentado o no emparentado compatible que no está disponible en el período de tiempo necesario
- Disponibilidad de un donante emparentado compatible 3/6 o 5/6 (HLA-A, B, DR)
- El donante debe tener una compatibilidad cruzada HLA negativa en la dirección del huésped frente al injerto
- El donante debe estar dispuesto a donar células madre de sangre periférica movilizadas
- 18 años a </=60 años
- Estado Karnofsky >/= 70%
- Debe tener una de las siguientes neoplasias malignas de alto riesgo
- Leucemia Mielógena Crónica (LMC) en fase crónica, resistente y/o intolerante a TKI
- LMC en fase acelerada
- Crisis blástica de LMC que ha entrado en la segunda fase crónica después de la inducción
- Leucemia Mielógena Aguda (AML) en 2da o posterior remisión completa (RC)
- Falla de inducción primaria de AML pero posteriormente en CR
- AML en 1. RC con citogenética de bajo riesgo o que surge de una enfermedad hematológica previa
- LMA con blastos medulares <5% pero persistencia de enfermedad residual mínima por citometría de flujo, citogenética o FISH
- Síndrome mielodisplásico (SMD) relacionado con el tratamiento
- MDS que tiene monosomía 7 o citogenética compleja
- SMD con puntuación IPSS de 1,5 o superior
- Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)
- Leucemia linfocítica aguda/linfoma linfoblástico (LLA) en segunda remisión completa (CR) o posterior
- LLA con cariotipo de riesgo alto [t(9;22) o fusión bcr-abl, t(4;11) u otra translocación MLL] y en 1. RC
- LLA con blastos medulares < 5% pero persistencia de enfermedad residual mínima por citometría de flujo, citogenética o FISH
- Leucemia linfocítica crónica (LLC)/leucemia prolinfocítica (PLL) con enfermedad previamente tratada que ha recaído o no ha respondido adecuadamente a la terapia de dosis convencional, incluidos los análogos de purina Y, en opinión del médico del trasplante, es poco probable que se beneficie de un trasplante de intensidad reducida debido a a la presencia de una o más características de alto riesgo (es decir, masas tumorales voluminosas, síntomas B y/o respuesta inadecuada a la quimioterapia de rescate)
- Linfoma de Hodgkin o no Hodgkin (incluidos los de bajo grado, de células del manto y de grado intermedio/difuso) con enfermedad previamente tratada que ha recaído o no ha respondido adecuadamente a la terapia de dosis convencional o al trasplante autólogo Y, en opinión del trasplante Es poco probable que el médico se beneficie de un trasplante de intensidad reducida debido a la presencia de una o más características de alto riesgo (es decir, masas tumorales voluminosas, síntomas B y/o respuesta inadecuada a la quimioterapia de rescate)
- Mielofibrosis avanzada, primaria o pospolicitemia vera/trombocitemia esencial. Los pacientes deben tener una o más de las siguientes características de fase acelerada, que se han asociado con una mediana de supervivencia general de </= 15 meses
- Blastos en sangre o médula ósea >/= 10%
- Plaquetas < 50 x 10*9/L
- Aberraciones del cromosoma 17
Criterio de exclusión:
- Los pacientes no serán excluidos por motivos de sexo, origen racial o étnico.
- Función cardíaca deficiente: fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45 %
- Función pulmonar deficiente: FEV1 y FVD < 60 % del valor teórico
- Función hepática deficiente: bilirrubina >/= 2,5 mg/dl (no debido a hemólisis, enfermedad de Gilbert o malignidad primaria), AST/ALT > 3x LSN
- Función renal deficiente: creatinina >/= 2,0 mg/dl o depuración de creatinina (se permite la depuración de creatinina calculada) < 40 ml/min según la fórmula tradicional de Cockcroft-Gault: 140 años (años) x menos del peso real frente al peso corporal ideal (kg)/72 x creatinina sérica (mg/dl)
- VIH positivo
- Mujeres en edad fértil que actualmente están embarazadas o que no están practicando métodos anticonceptivos adecuados
- Pacientes que tienen alguna enfermedad médica o psiquiátrica debilitante que les impediría dar su consentimiento informado o recibir un tratamiento y seguimiento óptimos.
- Terapia de irradiación previa que hace que el paciente no sea elegible para TBI
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Trasplante mieloablativo haploidéntico
Trasplante de haplo
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Irradiación corporal total 1200cGy (150cGy administrados en 8 fracciones dos veces al día con seis horas de diferencia los días -4, -3, -2 y -1. Fludarabina 30 mg/m^2 una vez al día durante 3 días los días -7, -6 y -5 Ciclofosfamida 50 mg/kg una vez al día los días +3 y +4
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de pacientes que experimentan cistitis hemorrágica después del trasplante
Periodo de tiempo: 6 meses
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1.1 Estimar la incidencia de cistitis hemorrágica asociada al virus BK después de un HSCT mieloablativo haploidéntico basado en TBI en pacientes con neoplasias hematológicas malignas de alto riesgo.
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6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia
Periodo de tiempo: 2 años
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Para obtener una estimación de la supervivencia global (SG)
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2 años
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Porcentaje de participantes con quimerismo del donante postrasplante
Periodo de tiempo: Día 30
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Caracterizar el quimerismo hematopoyético del donante en sangre periférica el día 30 después del HSCT.
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Día 30
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Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad (DFS)
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Porcentaje de mortalidad no recidivante (NRM)
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Tasa de recaída
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Incidencia acumulada de enfermedad crónica de injerto contra huésped
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Scott R Solomon, MD, Blood and Marrow Transplant Group of Georgia
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Szydlo R, Goldman JM, Klein JP, Gale RP, Ash RC, Bach FH, Bradley BA, Casper JT, Flomenberg N, Gajewski JL, Gluckman E, Henslee-Downey PJ, Hows JM, Jacobsen N, Kolb HJ, Lowenberg B, Masaoka T, Rowlings PA, Sondel PM, van Bekkum DW, van Rood JJ, Vowels MR, Zhang MJ, Horowitz MM. Results of allogeneic bone marrow transplants for leukemia using donors other than HLA-identical siblings. J Clin Oncol. 1997 May;15(5):1767-77. doi: 10.1200/JCO.1997.15.5.1767.
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- Aversa F, Terenzi A, Tabilio A, Falzetti F, Carotti A, Ballanti S, Felicini R, Falcinelli F, Velardi A, Ruggeri L, Aloisi T, Saab JP, Santucci A, Perruccio K, Martelli MP, Mecucci C, Reisner Y, Martelli MF. Full haplotype-mismatched hematopoietic stem-cell transplantation: a phase II study in patients with acute leukemia at high risk of relapse. J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3447-54. doi: 10.1200/JCO.2005.09.117. Epub 2005 Mar 7.
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- Rizzieri DA, Koh LP, Long GD, Gasparetto C, Sullivan KM, Horwitz M, Chute J, Smith C, Gong JZ, Lagoo A, Niedzwiecki D, Dowell JM, Waters-Pick B, Liu C, Marshall D, Vredenburgh JJ, Gockerman J, Decastro C, Moore J, Chao NJ. Partially matched, nonmyeloablative allogeneic transplantation: clinical outcomes and immune reconstitution. J Clin Oncol. 2007 Feb 20;25(6):690-7. doi: 10.1200/JCO.2006.07.0953. Epub 2007 Jan 16.
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- NSH 922
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