Clorhidrato de pazopanib en el tratamiento de pacientes con feocromocitoma o paraganglioma maligno avanzado o progresivo

Criterios de inclusión:

• Feocromocitoma o paraganglioma secretor o no secretor maligno confirmado histológica o citológicamente que es irresecable y se considera inapropiado para enfoques terapéuticos regionales locales alternativos

• Evidencia objetiva de progresión del tumor = < 185 días antes del registro según lo evaluado por:

  • Progresión inequívoca de la enfermedad medida objetivamente en imágenes sucesivas apropiadas (p. tomografía computarizada [TC]); en casos de incertidumbre sobre la progresión del tumor, el investigador principal del estudio estará disponible para ayudar en las decisiones

• Enfermedad medible definida como:

  • Al menos una lesión no ganglionar cuyo diámetro más largo pueda medirse con precisión como >= 2,0 cm con una radiografía de tórax, o como >= 1,0 cm con una tomografía computarizada, un componente de tomografía computarizada por emisión de positrones (PET)/TC o resonancia magnética resonancia magnética nuclear (RMN); y/o
  • Un ganglio linfático cuyo eje corto debe ser > 1,5 cm cuando se evalúa mediante tomografía computarizada (se recomienda que el grosor del corte de la tomografía computarizada no supere los 5 mm)
  • Nota: Las lesiones tumorales en un área previamente irradiada no se consideran enfermedad medible
• Esperanza de vida > 24 semanas
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Leucocitos >= 3.000/ul
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Hemoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L); transfusiones no permitidas =< 7 días de registro
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (excepto en casos de síndrome de Gilbert, donde la bilirrubina indirecta puede estar elevada, pero la bilirrubina directa permanece dentro de 1,5 x LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN
• NOTA: Los sujetos que tienen bilirrubina > ULN y AST/ALT > ULN no son elegibles
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 mg/dL (133 umol/L) o dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 para sujetos con niveles de creatinina sobre normal institucional
• Proporción de proteína en orina/creatinina = < 1 O orina de 24 horas < 1 gramo
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,2 x ULN a menos que un sujeto esté recibiendo Coumadin y tenga un INR estable que esté dentro del rango del nivel deseado de anticoagulación

• Presión arterial (PA) < 140 mmHg (sistólica) y < 90 mmHg (diastólica); se permite iniciar o ajustar la medicación de la PA antes del registro siempre que el promedio de tres lecturas de PA en una visita antes del registro sea < 140/90 mmHg

  • NOTA: Todos los pacientes con feocromocitomas secretores o paragangliomas deben: 1) ser evaluados en consulta por un especialista en hipertensión (en la institución de registro) con experiencia en el manejo de la hipertensión en el contexto de tumores secretores de catecolaminas (generalmente un endocrinólogo, nefrólogo , o un cardiólogo), y en el contexto de la hipertensión asociada a hormonas 2) recibir bloqueo adrenérgico alfa y beta durante al menos 7 días antes del inicio de pazopanib (GW786034); el especialista en hipertensión registrado para cada paciente debe comprometerse a realizar un seguimiento del paciente durante el estudio clínico y se requiere la evaluación de dicho especialista en todas las evaluaciones del ciclo inicial (ciclos 1 y 2) y también después del primer ciclo de dosificación continua (ciclo 3) y posteriormente según sea necesario
• Prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Voluntad de donar sangre y tejido para estudios de marcadores correlativos

Criterio de exclusión:

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados NOTA: se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con pazopanib (GW786034)

• Cualquiera de los siguientes:

  • Quimioterapia/terapia sistémica = < 4 semanas antes del registro
  • Radioterapia =< 4 semanas antes del registro
  • Cirugía =< 4 semanas antes del registro
  • Nitrosoureas o mitomicina C =< 6 semanas antes del registro
  • Aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes. NOTA: Se permite la terapia simultánea con octreotida siempre que se haya demostrado la progresión del tumor con esta terapia; terapia concurrente con bisfosfonatos (p. ácido zoledrónico) o denosumab también está permitido.

NOTA: Se permite un número ilimitado de terapias biológicas o quimioterapéuticas previas para el feocromocitoma o paraganglioma maligno; esto incluye terapias anteriores contra la angiogénesis, como los inhibidores de la tirosina quinasa

• Cualquier otro agente en investigación en curso
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pazopanib (GW786034) u otros agentes utilizados en el estudio

• Cualquiera de los siguientes:

  • Prolongación del QT corregido (QTc) (definida como un intervalo QTc >= 500 ms)
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) <límite inferior normal institucional (LLN)
  • Ectopia ventricular frecuente
  • Evidencia de isquemia miocárdica en curso
• Recibir medicamentos concomitantes interactivos prohibidos con citocromo P450 (CYP) dentro de los 7 días anteriores al registro
• Cualquier condición (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en la incapacidad para tomar medicamentos orales o la necesidad de alimentación intravenosa (IV), procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o enfermedad de úlcera péptica activa) que perjudique su capacidad para tragar y retener pazopanib (GW786034)
• Recibir cualquier medicamento o sustancia con riesgo de torsades de pointes; nota: están prohibidos los medicamentos o sustancias con riesgo de torsades de pointes; se pueden usar medicamentos o sustancias con riesgo posible o condicional de torsades de pointes durante el estudio con extrema precaución y control cuidadoso; los pacientes que reciben estos últimos agentes de precaución deben ser monitoreados en serie con electrocardiograma (ECG) semanalmente durante el período inicial y el primer ciclo de terapia y en cada evaluación a partir de entonces. posible

• Cualquiera de las siguientes condiciones:

  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Lesiones metastásicas intestinales intraluminales conocidas
  • Enfermedad intestinal inflamatoria (p. ej., colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales que aumentan el riesgo de perforación
  • Antecedentes de nueva fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal = < 84 días antes del registro; se permite la inscripción de pacientes con trayectos fistulosos crónicos/canalizados (presentes durante > 84 días)
  • Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza
  • Antecedentes de síndrome de prolongación QTc familiar

• Cualquiera de las siguientes condiciones =< 185 días antes del registro:

  • Accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT)
  • Arritmia cardiaca
  • Ingreso por angina inestable
  • Angioplastia cardíaca o colocación de stent
  • Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
  • Embolia pulmonar, trombosis venosa profunda (TVP) no tratada o TVP tratada con anticoagulación terapéutica < 42 días
  • Trombosis arterial
  • Enfermedad vascular periférica sintomática
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
• Hemoptisis en exceso de 2,5 ml (1/2 cucharadita) = < 60 días antes del registro

• Cualquiera de los siguientes:

  • Metástasis cerebrales activas y/o no tratadas conocidas
  • Metástasis cerebrales que requieren tratamiento continuo (p. corticosteroides)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos en terapia antirretroviral combinada
• Requiere heparina diferente a la heparina de bajo peso molecular
• Uso previo de pazopanib (GW786034)