Пазопаниб гидрохлорид в лечении пациентов с прогрессирующей или прогрессирующей злокачественной феохромоцитомой или параганглиомой

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная злокачественная секреторная или несекреторная феохромоцитома или параганглиома, нерезектабельная и признанная непригодной для альтернативных местных регионарных терапевтических подходов

• Объективные признаки прогрессирования опухоли = < 185 дней до регистрации по оценке:

  • Недвусмысленное прогрессирование объективно измеренного заболевания при последовательной соответствующей визуализации (например, компьютерная томография [КТ]); в случаях неопределенности прогрессирования опухоли главный исследователь исследования будет доступен для помощи в принятии решений.

• Измеряемое заболевание определяется как:

  • По крайней мере, одно неузловое поражение, максимальный диаметр которого может быть точно измерен как >= 2,0 см при рентгенографии грудной клетки или >= 1,0 см при КТ, КТ-компоненте позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ или магнитной резонансная томография (МРТ); и/или
  • Лимфатический узел, чья короткая ось должна быть > 1,5 см при оценке с помощью КТ (рекомендуемая толщина среза КТ не должна превышать 5 мм)
  • Примечание. Опухолевые поражения в ранее облученной области не считаются измеримым заболеванием.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 24 недель
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл (5,6 ммоль/л); переливание не разрешено =< 7 дней после регистрации
• Общий билирубин = < 1,5 х установленный верхний предел нормы (ВГН) (за исключением случаев синдрома Жильбера, когда непрямой билирубин может быть повышен, но прямой билирубин остается в пределах 1,5 х ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, у которых билирубин > ВГН и АСТ/АЛТ > ВГН, не подходят.
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН
• Креатинин = < 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) или в пределах нормы учреждения ИЛИ клиренс креатинина >= 50 мл/мин/1,73 м^2 для субъектов с уровнем креатинина около институциональной нормы
• Соотношение белок/креатинин в моче = < 1 ИЛИ суточная моча < 1 грамма
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,2 x ВГН, за исключением случаев, когда субъект получает кумадин и имеет стабильное МНО, соответствующее желаемому уровню антикоагулянтной терапии.

• Артериальное давление (АД) < 140 мм рт. ст. (систолическое) и < 90 мм рт. ст. (диастолическое); начало или коррекция медикаментозного лечения АД разрешены до регистрации при условии, что среднее значение трех измерений АД во время визита до регистрации составляет < 140/90 мм рт.ст.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Все пациенты с секреторными феохромоцитомами или параганглиомами должны: 1) пройти консультацию у специалиста по артериальной гипертензии (в регистрационном учреждении), имеющего опыт лечения артериальной гипертензии на фоне катехоламинсекретирующих опухолей (обычно эндокринолог, нефролог). или кардиологу), а в условиях гормоноассоциированной гипертензии 2) получить альфа- и бета-адреноблокаторы в течение как минимум 7 дней до начала приема пазопаниба (GW786034); специалист по артериальной гипертензии, зарегистрированный для каждого пациента, должен следить за пациентом во время клинического исследования с оценкой указанным специалистом, необходимой при всех оценках вводного цикла (циклы 1 и 2), а также после первого непрерывного цикла дозирования (цикл 3). и далее по мере необходимости
• Отрицательный сывороточный тест на беременность, проведенный =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Готовность сдать кровь и ткани для исследования корреляционных маркеров

Критерий исключения:

• Любое из следующего:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватные методы контрацепции ПРИМЕЧАНИЕ: грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает пазопаниб (GW786034)

• Любое из следующего:

  • Химиотерапия/системная терапия =< 4 недель до регистрации
  • Лучевая терапия =< 4 недель до регистрации
  • Операция =< 4 недель до регистрации
  • Нитромочевина или митомицин С = < 6 недель до регистрации
  • Те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого. ПРИМЕЧАНИЕ: одновременная терапия октреотидом разрешена при условии, что было продемонстрировано прогрессирование опухоли на этой терапии; одновременная терапия бисфосфонатами (например, золедроновая кислота) или деносумаб.

ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешено неограниченное количество предшествующих химиотерапевтических или биологических методов лечения злокачественной феохромоцитомы или параганглиомы; это включает предшествующую терапию против ангиогенеза, такую ​​как ингибиторы тирозинкиназы

• Любые другие действующие агенты по расследованию
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу пазопанибу (GW786034) или другим агентам, использованным в исследовании.

• Любое из следующего:

  • Скорректированное удлинение интервала QT (QTc) (определяется как интервал QTc >= 500 мс)
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < установленного нижнего предела нормы (НГН)
  • Частая желудочковая эктопия
  • Признаки продолжающейся ишемии миокарда
• Прием запрещенных интерактивных сопутствующих препаратов цитохрома Р450 (CYP) в течение 7 дней до регистрации
• Любое состояние (например, заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к невозможности перорального приема лекарств или потребность во внутривенном (в/в) питании, предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, или активная пептическая язва), которое ухудшает их способность проглатывать и удерживать пазопаниб (GW786034)
• Прием любых лекарств или веществ с риском развития torsades de pointes; примечание: лекарства или вещества с риском развития пируэтной тахикардии запрещены; лекарства или вещества с возможным или условным риском развития пируэтной тахикардии могут использоваться во время исследования с особой осторожностью и тщательным наблюдением; пациенты, получающие эти более поздние предупредительные препараты, должны проходить еженедельный мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ) во время вводного и первого цикла терапии, а также при каждом последующем обследовании. возможное

• Любое из следующих условий:

  • Активная пептическая язва
  • Известные внутрипросветные метастатические поражения кишечника
  • Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания, повышающие риск перфорации.
  • Наличие в анамнезе нового абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса = < 84 дней до регистрации; допускается включение пациентов с хроническими/канализованными свищевыми ходами (присутствующими > 84 дней)
  • Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости
  • История семейного синдрома удлинения интервала QTc

• Любое из следующих условий = < 185 дней до регистрации:

  • Нарушение мозгового кровообращения (ЦВА) или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
  • Аритмия сердца
  • Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии
  • Кардиальная ангиопластика или стентирование
  • Аортокоронарное шунтирование
  • Легочная эмболия, нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) или ТГВ, который лечился терапевтическими антикоагулянтами < 42 дней
  • Артериальный тромбоз
  • Симптоматическое заболевание периферических сосудов
  • Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Кровохарканье более 2,5 мл (1/2 чайной ложки) = < 60 дней до регистрации

• Любое из следующего:

  • Известные активные и/или нелеченые метастазы в головной мозг
  • Метастазы в головной мозг, требующие постоянной терапии (например, кортикостероиды)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию
• Требуется гепарин, отличный от низкомолекулярного гепарина
• Предшествующее использование пазопаниба (GW786034)