Pazopanib cloridrato nel trattamento di pazienti con feocromocitoma o paraganglioma maligno avanzato o progressivo

Criterio di inclusione:

• Feocromocitoma o paraganglioma maligno secretorio o non secretorio confermato istologicamente o citologicamente che non è resecabile e ritenuto inappropriato per approcci terapeutici regionali locali alternativi

• Evidenza obiettiva della progressione del tumore = < 185 giorni prima della registrazione come valutato da:

  • Progressione inequivocabile della malattia misurata oggettivamente su successive immagini appropriate (ad es. tomografia computerizzata [CT] scan); in caso di incertezza sulla progressione del tumore, il ricercatore principale dello studio sarà disponibile per assistere nelle decisioni

• Malattia misurabile definita come:

  • Almeno una lesione non linfonodale il cui diametro più lungo può essere accuratamente misurato come >= 2,0 cm con radiografia del torace, o come >= 1,0 cm con TAC, componente TC di una tomografia a emissione di positroni (PET)/TC, o magnetica risonanza per immagini (MRI); e/o
  • Un linfonodo il cui asse corto deve essere > 1,5 cm quando valutato mediante scansione TC (lo spessore della sezione della scansione TC consigliato non deve essere superiore a 5 mm)
  • Nota: le lesioni tumorali in un'area precedentemente irradiata non sono considerate malattie misurabili
• Aspettativa di vita > 24 settimane
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leucociti >= 3.000/uL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/uL
• Piastrine >= 100.000/uL
• Emoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L); trasfusioni non consentite =< 7 giorni dalla registrazione
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (tranne nei casi di sindrome di Gilbert, dove la bilirubina indiretta può essere elevata, ma la bilirubina diretta rimane entro 1,5 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• NOTA: i soggetti con bilirubina > ULN e AST/ALT > ULN non sono idonei
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN
• Creatinina =< 1,5 mg/dL (133 umol/L) o entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 per soggetti con livelli di creatinina circa normali istituzionali
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina =< 1 O urine delle 24 ore < 1 grammo
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,2 x ULN a meno che un soggetto non stia ricevendo Coumadin e abbia un INR stabile che sia nell'intervallo per il livello desiderato di anticoagulante

• Pressione sanguigna (PA) < 140 mmHg (sistolica) e < 90 mmHg (diastolica); l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci per la PA è consentito prima della registrazione, a condizione che la media di tre letture della PA a una visita prima della registrazione sia < 140/90 mmHg

  • NOTA: tutti i pazienti con feocromocitomi o paragangliomi secretori devono: 1) essere valutati in consultazione da uno specialista dell'ipertensione (presso l'istituto di registrazione) con esperienza nella gestione dell'ipertensione nel contesto di tumori che secernono catecolamine (di solito un endocrinologo, nefrologo , o un cardiologo), e nel contesto dell'ipertensione ormonale associata 2) ricevere blocco alfa e beta-adrenergico per almeno 7 giorni prima dell'inizio del pazopanib (GW786034); lo specialista dell'ipertensione registrato per ciascun paziente deve impegnarsi a seguire il paziente durante lo studio clinico con la valutazione da parte di tale specialista richiesta a tutte le valutazioni del ciclo di rodaggio (cicli 1 e 2) e anche dopo il primo ciclo di somministrazione continua (ciclo 3) e successivamente in base alle necessità
• Test di gravidanza su siero negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibilità a donare sangue e tessuti per studi sui marcatori correlati

Criteri di esclusione:

• Uno dei seguenti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata NOTA: l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con pazopanib (GW786034)

• Uno dei seguenti:

  • Chemioterapia/terapia sistemica =<4 settimane prima della registrazione
  • Radioterapia =<4 settimane prima della registrazione
  • Chirurgia =<4 settimane prima della registrazione
  • Nitrosourea o mitomicina C = < 6 settimane prima della registrazione
  • Coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima NOTA: la terapia concomitante con octreotide è consentita a condizione che sia stata dimostrata la progressione del tumore con questa terapia; terapia concomitante con bifosfonati (ad es. è consentito anche acido zoledronico) o denosumab.

NOTA: è consentito un numero illimitato di precedenti terapie chemioterapiche o biologiche per feocromocitoma maligno o paraganglioma; questo include precedenti terapie anti-angiogenesi come gli inibitori della tirosin-chinasi

• Qualsiasi altro agente investigativo in corso
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pazopanib (GW786034) o ad altri agenti utilizzati nello studio

• Uno dei seguenti:

  • Prolungamento QT corretto (QTc) (definito come un intervallo QTc >= 500 msec)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < limite inferiore istituzionale della norma (LLN)
  • Ectopia ventricolare frequente
  • Evidenza di ischemia miocardica in corso
• Ricezione di farmaci concomitanti interattivi con citocromo P450 (CYP) proibiti entro 7 giorni prima della registrazione
• Qualsiasi condizione (ad es., malattia del tratto gastrointestinale che comporti l'incapacità di assumere farmaci per via orale o la necessità di alimentazione endovenosa (IV), precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento o ulcera peptica attiva) che comprometta la loro capacità di deglutire e trattenere pazopanib (GW786034)
• Assunzione di farmaci o sostanze a rischio di torsione di punta; nota: sono vietati farmaci o sostanze con rischio di torsione di punta; farmaci o sostanze con rischio possibile o condizionato di torsione di punta possono essere utilizzati durante lo studio con estrema cautela e attento monitoraggio; i pazienti che ricevono questi ultimi agenti cautelativi devono essere monitorati in serie con elettrocardiogramma (ECG) settimanalmente durante il run-in e il primo ciclo di terapia e successivamente a ogni valutazione NOTA: questi farmaci devono essere interrotti o sostituiti con farmaci che non comportano questi rischi, se possibile

• Una delle seguenti condizioni:

  • Ulcera peptica attiva
  • Lesioni metastatiche intestinali intraluminali note
  • Malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali che aumentano il rischio di perforazione
  • Storia di nuova fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale =<84 giorni prima della registrazione; è consentito l'arruolamento di pazienti con tratti fistolosi cronici/canalizzati (presenti da > 84 giorni)
  • Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
  • Storia di sindrome da prolungamento QTc familiare

• Una delle seguenti condizioni =< 185 giorni prima della registrazione:

  • Accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA)
  • Aritmia cardiaca
  • Ricovero per angina instabile
  • Angioplastica cardiaca o stent
  • Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
  • Embolia polmonare, trombosi venosa profonda (TVP) non trattata o TVP trattata con terapia anticoagulante < 42 giorni
  • Trombosi arteriosa
  • Malattia vascolare periferica sintomatica
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Emottisi superiore a 2,5 ml (1/2 cucchiaino) = < 60 giorni prima della registrazione

• Uno dei seguenti:

  • Metastasi cerebrali attive note e/o non trattate
  • Metastasi cerebrali che richiedono una terapia continua (ad es. corticosteroidi)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione
• Richiede eparina diversa dall'eparina a basso peso molecolare
• Uso precedente di pazopanib (GW786034)