Docetaxel y lapatinib en carcinoma metastásico de células de transición en vejiga

Criterios de inclusión:

• Carcinoma de células de transición del urotelio confirmado histológica o citológicamente (también llamado cáncer urotelial); se permiten histologías mixtas siempre que la histología predominante sea TCC; además, el tejido tumoral debe estar disponible para la evaluación del estado de EGFR y HER2/neu
• Carcinoma de células de transición localmente recurrente o avanzado, no resecable o en estadio IV
• Debe haber recibido quimioterapia previa basada en sales de platino para TCC; se permiten otros regímenes de tratamiento quimioterapéutico o de investigación sistémicos previos para TCC; el paciente puede haber recibido hasta tres líneas de quimioterapia para la enfermedad avanzada; puede haber tenido paclitaxel siempre que su cáncer no progresó mientras lo tomaba y era parte de un régimen adyuvante o neoadyuvante; se permite la terapia biológica o dirigida previa excepto para los medicamentos dirigidos a EGFR y/o HER2; específicamente, los sujetos deben cumplir uno o más de los siguientes criterios: (a). Progresión después del tratamiento con un régimen que incluye una sal de platino (p. carboplatino o cisplatino) para la etapa IV o enfermedad recurrente O (b). Recurrencia de la enfermedad dentro de los dos años (desde la fecha de la última dosis de quimioterapia o cirugía hasta el día en que se firma el consentimiento informado) de tratamiento neoadyuvante o adyuvante con un régimen que incluye una sal de platino
• Enfermedad medible o evaluable, tal como se define en los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1; si todos los sitios de enfermedad medible o evaluable han sido irradiados, un sitio debe haber mostrado crecimiento después de la irradiación
• Una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) dentro del rango normal según lo medido por ecocardiograma o exploración de adquisición multi-gated (MUGA)
• Método anticonceptivo adecuado para sujetos con potencial reproductivo (las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Un consentimiento informado por escrito firmado
• Debido a la naturaleza experimental de lapatinib, las mujeres deben tener un año de posmenopausia, esterilización quirúrgica o usar un método anticonceptivo aceptable (anticonceptivos orales, métodos de barrera, implante anticonceptivo aprobado, anticonceptivo inyectable a largo plazo, dispositivo intrauterino o ligadura de trompas); los sujetos masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o usar un método anticonceptivo aceptable durante su participación en este estudio

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de tratamiento de TCC (en cualquier ámbito: neoadyuvante, adyuvante o para enfermedad metastásica) con docetaxel
• Antecedentes de tratamiento con un agente dirigido contra EGFR o HER2
• Bilirrubina sérica superior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN), excepto en pacientes con diagnóstico de enfermedad de Gilbert
• Aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/minuto (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Potasio, por debajo del nivel normal institucional a pesar de la suplementación; calcio sérico (ionizado o ajustado para albúmina) o magnesio por debajo de los límites inferiores de lo normal a pesar de la suplementación
• Prueba de función hepática inicial que incluye AST o ALT superior a 2,5 veces los límites institucionales superiores de lo normal.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) inferior a 1500/uL
• Plaquetas menos de 100/uL
• Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o cualquier condición concurrente que, en opinión del investigador, haga que no sea deseable que el sujeto participe en el ensayo o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
• Una fracción de eyección del ventrículo izquierdo anormal FEVI medida por ecocardiograma o exploración MUGA u otra técnica adecuada
• Evento cardíaco clínicamente significativo, como infarto de miocardio; Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) de enfermedad cardíaca más de clase 2 dentro de los 3 meses anteriores al ingreso; o presencia de enfermedad cardíaca que, en opinión del Investigador, aumenta el riesgo de arritmia ventricular
• Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras [PVC] multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular o fibrilación auricular no controlada) que es sintomática o requiere tratamiento (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos [CTCAE] grado 3) o taquicardia ventricular sostenida asintomática; la fibrilación auricular controlada con medicación no es exclusión ni son latidos ectópicos infrecuentes o unifocales
• La prolongación actual del intervalo QTc como resultado de la medicación requerirá la interrupción de esa medicación; el paciente puede ser reevaluado después de la interrupción, siempre que sea médicamente apropiado, después de que hayan pasado 2 semanas o cinco vidas medias del medicamento, lo que sea más largo
• Síndrome de QT largo congénito o familiar de 1er grado con muerte súbita inexplicada menor de 40 años
• Presencia de bloqueos de rama izquierda (BRI)
• QTc con corrección de Bazett que no se puede medir o excede los 480 mseg en el electrocardiograma (ECG) de detección; si un sujeto tiene un QTc > 480 mseg en el ECG de detección, el ECG de detección puede repetirse dos veces (al menos con 24 horas de diferencia); el QTc promedio de los tres ECG de detección debe ser < 480 mseg para que el sujeto sea elegible para el estudio
• Cualquier medicamento concomitante que pueda causar prolongación del intervalo QTc, inducir Torsades de Pointes o inducir la función del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
• Hipertensión no controlada con tratamiento médico
• Actualmente diarrea activa
• Mujeres que actualmente están embarazadas o amamantando
• Recepción de cualquier agente en investigación, quimioterapia o radioterapia dentro de los 21 días anteriores al día 1 del estudio
• Cualquier toxicidad no hematológica no resuelta superior al grado 1 de CTCAE de una terapia anticancerosa anterior (que no sea alopecia)
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas o incisión quirúrgica cicatrizada de manera incompleta antes de comenzar la terapia del estudio
• Neuropatía periférica de grado 2 o mayor
• Neoplasias malignas previas o actuales en los últimos 3 años, con la excepción de carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de piel tratado adecuadamente, masas renales pequeñas y cáncer de próstata localizado tratado adecuadamente; se pueden incluir otros tipos de cáncer que tienen muchas probabilidades de curarse (tasa de curación del 75 % o más) a discreción del investigador principal
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a fármacos formulados con polisorbato 80
• Los pacientes con metástasis cerebrales solo pueden incluirse si recibieron tratamiento durante más de 4 semanas antes de la inscripción; los sujetos con metástasis cerebrales tratadas deben tener una resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral posterior al tratamiento que no muestre progresión adicional de las lesiones previas Y no haya nuevas lesiones metastásicas; los sujetos no serán elegibles si tienen síntomas continuos de metástasis cerebrales o si continúa habiendo evidencia radiográfica de edema cerebral