Docetaxel e Lapatinib nel carcinoma metastatico a cellule transizionali della vescica

Criterio di inclusione:

• carcinoma a cellule transizionali confermato istologicamente o citologicamente dell'urotelio (chiamato anche cancro uroteliale); sono ammesse istologie miste purché l'istologia predominante sia TCC; inoltre, il tessuto tumorale deve essere disponibile per la valutazione dello stato di EGFR e HER2/neu
• Carcinoma a cellule transizionali localmente ricorrente o avanzato, non resecabile o stadio IV
• Deve aver avuto una precedente chemioterapia a base di sale di platino per TCC; sono consentiti altri precedenti regimi di chemioterapia sistemica o di trattamento sperimentale per il TCC; il paziente può aver avuto fino a tre linee di chemioterapia per malattia avanzata; potrebbe aver assunto paclitaxel a condizione che il cancro non progredisse durante il trattamento e che facesse parte di un regime adiuvante o neoadiuvante; è consentita una precedente terapia mirata o biologica, ad eccezione dei farmaci mirati a EGFR e/o HER2; in particolare, i soggetti devono soddisfare uno o più dei seguenti criteri: (a). Progressione dopo il trattamento con un regime che include un sale di platino (ad es. carboplatino o cisplatino) per stadio IV o malattia ricorrente OPPURE (b). Recidiva di malattia entro due anni (dalla data dell'ultima dose di chemioterapia o intervento chirurgico fino al giorno della firma del consenso informato) di trattamento neoadiuvante o adiuvante con un regime che include un sale di platino
• malattia misurabile o valutabile, come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1; se tutti i siti di malattia misurabile o valutabile sono stati irradiati, un sito deve aver dimostrato una crescita dopo l'irradiazione
• Una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) entro il range normale misurata mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multi-gate (MUGA)
• Metodo contraccettivo adeguato per soggetti con potenziale riproduttivo (le donne con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dall'ingresso nello studio)
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• Un consenso informato scritto firmato
• A causa della natura sperimentale di lapatinib, i soggetti di sesso femminile devono essere in postmenopausa da un anno, chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (contraccettivi orali, metodi di barriera, impianto contraccettivo approvato, contraccezione iniettabile a lungo termine, dispositivo intrauterino o legatura delle tube); i soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante la loro partecipazione a questo studio

Criteri di esclusione:

• Storia di trattamento del TCC (in qualsiasi contesto - neoadiuvante, adiuvante o per malattia metastatica) con docetaxel
• Storia di trattamento con un agente mirato a EGFR o HER2
• Bilirubina sierica superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) tranne nei pazienti con diagnosi di malattia di Gilbert
• Clearance della creatinina inferiore a 20 ml/minuto (calcolato con la formula di Cockcroft-Gault)
• Potassio, inferiore al livello normale istituzionale nonostante l'integrazione; calcio sierico (ionizzato o aggiustato per l'albumina) o magnesio al di sotto dei limiti inferiori della norma nonostante l'integrazione
• Test di funzionalità epatica al basale inclusi AST o ALT superiori a 2,5 volte i limiti superiori istituzionali del normale.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1500/uL
• Piastrine inferiori a 100/uL
• Evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata o di qualsiasi condizione concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, renda indesiderabile la partecipazione del soggetto allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra anormale LVEF misurata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA o altra tecnica idonea
• Evento cardiaco clinicamente significativo come infarto del miocardio; Classificazione della New York Heart Association (NYHA) delle malattie cardiache superiori alla classe 2 entro 3 mesi prima dell'ingresso; o presenza di malattia cardiaca che, a parere dello sperimentatore, aumenta il rischio di aritmia ventricolare
• Anamnesi di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali [PVC], bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare o fibrillazione atriale incontrollata) che è sintomatica o richiede trattamento (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 3) o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica; la fibrillazione atriale controllata con i farmaci non è esclusa né lo sono i battiti ectopici poco frequenti o unifocali
• L'attuale prolungamento dell'intervallo QTc come risultato del farmaco richiederà l'interruzione di quel farmaco; il paziente può essere rivalutato dopo l'interruzione, a condizione che ciò sia appropriato dal punto di vista medico, dopo che sono trascorse 2 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo
• Sindrome congenita del QT lungo o parente di 1° grado con morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni
• Presenza di blocchi di branca sinistra (BBS)
• QTc con correzione di Bazett non misurabile o superiore a 480 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG); se un soggetto ha un QTc > 480 msec all'ECG di screening, l'ECG di screening può essere ripetuto due volte (a distanza di almeno 24 ore); il QTc medio dei tre ECG di screening deve essere < 480 msec affinché il soggetto sia idoneo per lo studio
• Qualsiasi farmaco concomitante che può causare il prolungamento dell'intervallo QTc, indurre torsioni di punta o indurre la funzione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
• Ipertensione non controllata dalla terapia medica
• Diarrea attualmente attiva
• Donne che sono attualmente incinte o che allattano
• Ricezione di qualsiasi agente sperimentale, chemioterapia o radioterapia entro 21 giorni prima del Giorno 1 dello studio
• Qualsiasi tossicità non ematologica irrisolta superiore al grado 1 CTCAE da precedente terapia antitumorale (diversa dall'alopecia)
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane o incisione chirurgica non completamente guarita prima dell'inizio della terapia in studio
• Neuropatia periferica di grado 2 o superiore
• Neoplasie pregresse o in atto negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma della pelle adeguatamente trattato, delle piccole masse renali e del carcinoma prostatico localizzato adeguatamente trattato; altri tumori che hanno un'elevata probabilità di guarigione (tasso di guarigione del 75% o superiore) possono essere inclusi a discrezione del ricercatore principale
• Storia di grave reazione di ipersensibilità ai farmaci formulati con polisorbato 80
• I pazienti con metastasi cerebrali possono essere inclusi solo se sono stati trattati più di 4 settimane prima dell'arruolamento; i soggetti con metastasi cerebrali trattate devono sottoporsi a una risonanza magnetica cerebrale post-trattamento (MRI) che non mostri alcuna ulteriore progressione delle lesioni precedenti E nessuna nuova lesione metastatica; i soggetti non saranno idonei se hanno sintomi in corso da metastasi cerebrali o se continuano ad esserci prove radiografiche di edema cerebrale