Доцетаксел и лапатиниб при метастатическом переходно-клеточном раке мочевого пузыря

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный переходно-клеточный рак уротелия (также называемый уротелиальным раком); смешанные гистологии допускаются, если преобладающей гистологией является TCC; кроме того, опухолевая ткань должна быть доступна для оценки статуса EGFR и HER2/neu.
• Местно-рецидивирующая или запущенная, нерезектабельная или переходно-клеточная карцинома IV стадии
• Должен пройти химиотерапию на основе солей платины по поводу TCC; другие предшествующие системные химиотерапевтические или исследовательские схемы лечения TCC разрешены; пациенту могло быть проведено до трех линий химиотерапии по поводу прогрессирующего заболевания; могли иметь паклитаксел при условии, что их рак не прогрессировал во время его приема, и это было частью адъювантной или неоадъювантной схемы лечения; разрешена предварительная таргетная или биологическая терапия, за исключением препаратов, нацеленных на EGFR и/или HER2; в частности, субъекты должны соответствовать одному или нескольким из следующих критериев: (а). Прогрессирование после лечения по схеме, включающей соли платины (например, карбоплатин или цисплатин) для стадии IV или рецидива заболевания ИЛИ (b). Рецидив заболевания в течение двух лет (с даты последней дозы химиотерапии или операции до дня подписания информированного согласия) неоадъювантного или адъювантного лечения по схеме, включающей соль платины
• Поддающееся измерению или оценке заболевание, как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1; если все очаги измеримого или оцениваемого заболевания были облучены, один очаг должен демонстрировать рост после облучения
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в пределах нормы, измеренная с помощью эхокардиограммы или мультистрочного сканирования (MUGA).
• Адекватный метод контрацепции для субъектов с репродуктивным потенциалом (женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после включения в исследование)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Подписанное письменное информированное согласие
• Из-за экспериментального характера лапатиниба субъекты женского пола должны находиться в постменопаузе в течение одного года, быть хирургически стерильными или использовать приемлемый метод контрацепции (оральные контрацептивы, барьерные методы, утвержденный контрацептивный имплантат, долгосрочную инъекционную контрацепцию, внутриматочную спираль или перевязку маточных труб); субъекты мужского пола должны быть хирургически стерильны или использовать приемлемый метод контрацепции во время участия в этом исследовании.

Критерий исключения:

• Лечение ПКР в анамнезе (неоадъювантно, адъювантно или по поводу метастатического заболевания) доцетакселом
• История лечения агентом, нацеленным на EGFR или HER2.
• Билирубин в сыворотке более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), за исключением пациентов с диагнозом болезни Жильбера.
• Клиренс креатинина менее 20 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта)
• Калий ниже установленного нормального уровня, несмотря на добавки; сывороточный кальций (ионизированный или с поправкой на альбумин) или магний ниже нижних пределов нормы, несмотря на прием добавок
• Исходный функциональный тест печени, включая АСТ или АЛТ, превышающий установленный верхний предел нормы более чем в 2,5 раза.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) менее 1500/мкл
• Тромбоциты менее 100/мкл
• Доказательства тяжелого или неконтролируемого системного заболевания или любого сопутствующего состояния, которое, по мнению исследователя, делает нежелательным участие субъекта в исследовании или может поставить под угрозу соблюдение протокола
• Аномальная фракция выброса левого желудочка LVEF, измеренная с помощью эхокардиограммы или сканирования MUGA или другого подходящего метода
• Клинически значимое сердечное событие, такое как инфаркт миокарда; Классификация сердечных заболеваний более 2-го класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в течение 3 месяцев до поступления; или наличие сердечного заболевания, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск желудочковой аритмии
• Аритмия в анамнезе (мультифокальная экстрасистолия желудочков [ЖЭС], бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия или неконтролируемая фибрилляция предсердий), которая является симптоматической или требует лечения (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] класс 3) или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия; мерцательная аритмия, контролируемая медикаментозно, не является исключением, равно как и редкие или одноочаговые эктопические экстрасистолы.
• Текущее удлинение интервала QTc в результате приема лекарств потребует прекращения приема этого лекарства; состояние пациента может быть повторно обследовано после прекращения приема препарата, при условии, что это целесообразно с медицинской точки зрения, по истечении 2 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или родственник 1-й степени родства с необъяснимой внезапной смертью в возрасте до 40 лет
• Наличие блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ)
• QTc с коррекцией Базетта, которая не поддается измерению или превышает 480 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ); если у субъекта QTc> 480 мс на скрининговой ЭКГ, скрининговую ЭКГ можно повторить дважды (с интервалом не менее 24 часов); средний интервал QTc по трем скрининговым ЭКГ должен быть <480 мс, чтобы субъект мог быть допущен к участию в исследовании.
• Любое сопутствующее лечение, которое может вызвать удлинение интервала QTc, вызвать пируэтную желудочковую тахикардию или функцию цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
• Артериальная гипертензия, не контролируемая медикаментозной терапией
• Текущая активная диарея
• Женщины, которые в настоящее время беременны или кормят грудью
• Получение любого исследуемого агента, химиотерапии или лучевой терапии в течение 21 дня до 1-го дня исследования.
• Любая нерешенная негематологическая токсичность выше 1 степени CTCAE от предыдущей противораковой терапии (кроме алопеции)
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель или не полностью заживший хирургический разрез до начала исследуемой терапии
• Периферическая невропатия 2 степени или выше
• Злокачественные новообразования в анамнезе или в настоящее время в течение последних 3 лет, за исключением карциномы in situ шейки матки, адекватно леченного рака кожи, небольших новообразований в почках и адекватно леченного локализованного рака предстательной железы; другие виды рака, которые с высокой вероятностью излечимы (уровень излечения 75% или выше), могут быть включены по усмотрению главного исследователя.
• В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на препараты, содержащие полисорбат 80
• Пациенты с метастазами в головной мозг могут быть включены только в том случае, если они получали лечение более чем за 4 недели до включения в исследование; субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг должны пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга после лечения, которая не показывает дальнейшего прогрессирования предшествующих поражений И новых метастатических поражений; субъекты не будут допущены к участию, если у них будут какие-либо продолжающиеся симптомы метастазов в головной мозг или если по-прежнему будут рентгенографические признаки отека головного мозга.