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Carfilzomib, lenalidomida y dexametasona en pacientes nuevos con mieloma múltiple

10 de febrero de 2021 actualizado por: Dickran Kazandjian, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Carfilzomib, lenalidomida y dexametasona en mieloma múltiple recién diagnosticado: estudio clínico y correlativo de fase II

Fondo:

- Carfilzomib es un fármaco anticancerígeno experimental que aún no ha sido aprobado para el tratamiento del mieloma múltiple. La lenalidomida es un medicamento que puede detener el crecimiento del tumor y ayudar al sistema inmunitario a eliminar las células cancerosas. La dexametasona es un medicamento que ayuda a detener la inflamación. A veces se usa para tratar (solo o con otros medicamentos) ciertos tipos de cáncer, especialmente el mieloma múltiple. Esta combinación de medicamentos no se ha probado en personas con mieloma múltiple. Los investigadores quieren ver si es seguro y efectivo para este grupo.

Objetivos:

- Probar la eficacia de la combinación de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona en el tratamiento del mieloma múltiple.

Elegibilidad:

- Personas de al menos 18 años de edad que tienen mieloma múltiple que no ha sido tratado.

Diseño:

  • Los participantes serán evaluados con un historial médico y un examen físico. También se les realizarán análisis de sangre y orina, una muestra de médula ósea y estudios de imágenes moleculares.
  • Los participantes tendrán ocho ciclos de tratamiento de 28 días. Los medicamentos del estudio combinados se administrarán en forma de tabletas e inyecciones. Los que participen en el estudio serán monitoreados con análisis de sangre frecuentes, muestras de médula ósea y estudios de imágenes moleculares. Además de las medidas estándar actuales para determinar las respuestas clínicas, se realizarán pruebas moleculares para definir la evidencia de enfermedad residual mínima.
  • Después de los primeros cuatro ciclos de terapia, aquellos que son elegibles para un trasplante de células madre tendrán células madre recolectadas y almacenadas para usarlas si el cáncer regresa.

  • Después de la recolección de células madre, los participantes tendrán los segundos cuatro ciclos de tratamiento.

    - Si la enfermedad ha mejorado o es estable al final de los ocho ciclos, los participantes del estudio pueden recibir otros 12 ciclos de lenalidomida en dosis bajas (mantenimiento) sola.

  • Los participantes tendrán visitas regulares de seguimiento después del final de la quimioterapia del estudio.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Fondo:

  • El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia incurable de células plasmáticas con una mediana de supervivencia de 3-4 años.
  • Las nuevas combinaciones de agentes con inhibidores del proteasoma demuestran mejores tasas de respuesta al tiempo que aumentan la supervivencia en pacientes con MM.
  • Un efecto secundario debilitante común del inhibidor del proteasoma bortezomib es la neuropatía.
  • Carfilzomib es un nuevo inhibidor del proteosoma con potentes efectos anti-MM y disminución de la neuropatía periférica

Objetivos:

-Evaluar la toxicidad, incluida la neuropatía periférica, de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (CRd) en pacientes con MM no tratados

Elegibilidad:

  • Pacientes recién diagnosticados con mieloma múltiple confirmado histológicamente
  • Edad mayor o igual a 18 años
  • Aclaramiento de creatinina (CrCl) mayor o igual a 60 ml/min. El CrCl se calculará utilizando el método de Cockcroft-Gault. Si el CrCl calculado según el método de Cockcroft-Gault es <60 ml/min, el paciente tendrá una recolección de orina de 24 horas para medir el CrCl. El CrCl medido también debe ser mayor o igual a 60 ml/min.
  • Sin comorbilidad grave que interfiera con la recepción de CRd
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1,0 K/uL, hemoglobina mayor o igual a 8 g/dL y recuento de plaquetas mayor o igual a 75 K/uL
  • Función hepática adecuada, con bilirrubina inferior a 1,5 x el límite superior normal (LSN) y aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) inferiores a 3,0 x ULN

Diseño:

  • Ensayo de fase II de un solo brazo y una sola etapa de terapia combinada (carfilzomib, lenalidomida y dexametasona) para pacientes con mieloma múltiple no tratados con una regla de interrupción temprana por toxicidad
  • Los pacientes recibirán 8 ciclos de terapia combinada de inducción de CRd
  • Cada ciclo consta de 28 días.
  • Después de 4 ciclos de terapia, los pacientes elegibles para trasplante se someterán a una recolección de células madre
  • Los pacientes que alcancen una enfermedad estable o mejor después de 8 ciclos de CRd recibirán una dosificación extendida de lenalidomida (fase I) durante 12 ciclos. Después de 12 ciclos, los pacientes tendrán la opción de continuar con la dosificación extendida (fase II) durante un año más.
  • Los pacientes tendrán análisis de sangre de rutina con electroforesis de proteínas séricas (SPEP) y cadenas ligeras libres mensualmente
  • Se obtendrán biopsias de médula ósea antes y después del tratamiento para la confirmación del diagnóstico y estudios correlativos.
  • Los pacientes también se someterán a una evaluación de enfermedad residual mínima en puntos de tiempo de intervalo regular, utilizando citometría de flujo multiparamétrica y tomografía por emisión de positrones con fludesoxiglucosa 18F - tomografía computarizada (FDG PET-CT)
  • Se empleará un diseño de fase II de una sola etapa, con una regla de parada temprana. A menos que 4 o más pacientes en los primeros 20 tengan toxicidad neurológica de Grado 3 o superior en los primeros 2 ciclos completos, se inscribirá un total de 45 pacientes evaluables en este estudio.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

45

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 99 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

  • CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  • Pacientes recién diagnosticados con mieloma múltiple (MM) confirmado histológicamente según los siguientes criterios:

    1. Células plasmáticas clonales en la médula ósea

    2. Enfermedad medible en las últimas 4 semanas definida por cualquiera de los siguientes:

      1. Proteína monoclonal sérica mayor o igual a 1,0 g/dL
      2. Proteína monoclonal en orina superior a 200 mg/24 horas
      3. Cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica superior a 10 mg/dL Y relación kappa/lambda anormal

    3. Evidencia de daño orgánico terminal subyacente atribuido a un trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente que cumpla al menos uno de los siguientes:

      1. Hipercalcemia: calcio sérico mayor o igual a 2,65 mmol/L
      2. Insuficiencia renal: creatinina sérica superior a 2,0 mg/dL
      3. Anemia: valor de hemoglobina inferior a 10 g/dL o 2 g/dL inferior a la referencia normal
      4. Enfermedad ósea: lesiones líticas, osteopenia severa o fracturas patológicas
  • Aclaramiento de creatinina (CrCl) mayor o igual a 60 ml/min. El CrCl se calculará por el método de Cockcroft-Gault. CrCl (calculado) = (140 Edad) x Masa (en kilogramos) x [0,85 si es mujer] 72 veces Creatinina sérica (en mg/dL). Si el CrCl calculado según el método de Cockcroft-Gault es <60 ml/min, el paciente tendrá una recolección de orina de 24 horas para medir el CrCl. El CrCl medido debe ser también mayor o igual a 60 ml/min.
  • Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de carfilzomib en combinación con lenalidomida en pacientes menores de 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
  • Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior o igual a 1,0 K/uL, hemoglobina superior o igual a 8 g/dL (se permiten transfusiones) y recuento de plaquetas superior o igual a 75 K/uL
  • Función hepática adecuada, con bilirrubina inferior a 1,5 veces el límite superior normal (LSN) y aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) inferiores a 3,0 veces el LSN.
  • Todos los participantes del estudio deben poder tolerar una de las siguientes estrategias tromboprofilácticas: aspirina, heparina de bajo peso molecular o warfarina (coumadin).
  • Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa RevAssist obligatorio y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos de RevAssist.
  • Las mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 10 a 14 días y nuevamente dentro de las 24 horas anteriores a la prescripción de lenalidomida para el Ciclo 1 (las recetas deben surtirse dentro de los 7 días) y deben comprometerse a la abstinencia continua de relaciones heterosexuales o comenzar DOS métodos aceptables de control de la natalidad, un método altamente efectivo y un método efectivo adicional AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de que comience a tomar lenalidomida. Las mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) también deben aceptar pruebas de embarazo continuas. Los hombres deben estar de acuerdo en usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP incluso si han tenido una vasectomía exitosa.
  • Los sujetos deben ser capaces de dar su consentimiento informado.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

  • Tratamiento sistémico previo o concurrente para MM.

    • Se permite el tratamiento de hipercalcemia o compresión de la médula espinal o mieloma de progresión agresiva con corticosteroides.
    • Los bisfosfonatos están permitidos.
    • Se permite el tratamiento con corticosteroides para indicaciones distintas al MM.
    • Se permite la radioterapia.
    • Se permite el tratamiento del mieloma latente.
  • Leucemia de células plasmáticas
  • Hembras gestantes o lactantes. Debido a que existe un riesgo potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con carfilzomib en combinación con lenalidomida, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con carfilzomib y lenalidomida. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
  • Hipertensión o diabetes no controlada
  • Infección activa por hepatitis B o C
  • Tiene una enfermedad cardiovascular significativa con síntomas de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), o miocardiopatía hipertrófica, o miocardiopatía restrictiva, o infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, o angina inestable o arritmia inestable según lo determinado por la historia y el examen físico . Se realizará un ecocardiograma si está clínicamente justificado.
  • Tiene enfermedad gastrointestinal (GI) refractaria con náuseas/vómitos refractarios, enfermedad inflamatoria intestinal o resección intestinal que impediría la absorción
  • Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que comprometerían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Neuropatía significativa mayor o igual al grado 3 al inicio del estudio
  • Contraindicación para cualquier medicación concomitante, incluidos antivirales, profilaxis anticoagulante, profilaxis de lisis tumoral o hidratación administrada antes de la terapia
  • Cirugía mayor dentro de 1 mes antes de la inscripción

  • Estrategias de reclutamiento:

    • Los pacientes que progresan del estudio de historia natural de mieloma múltiple latente (SMM) y gammapatía monoclonal de significado indeterminado (MGUS) (Protocolo NCI: 10-C-0096) serán candidatos potenciales.
    • Otras fuentes de participantes serán referencias de médicos externos.
    • Nuestro estudio de historia natural en curso y la red de derivación de médicos externos tiene una alta representación de minorías.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Carfilzomib, Lenalidomida, Dexametasona
Los pacientes recibirán 8 ciclos de terapia de combinación de inducción de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (CRd). Los pacientes que alcancen una enfermedad estable o mejor después de 8 ciclos de CRd recibirán una dosificación extendida de lenalidomida (fase I) durante 12 ciclos. Después de 12 ciclos, los pacientes tendrán la opción de continuar con la dosificación extendida (fase II) por un año más
Droga: Carfilzomib
Ciclo 1: infusión intravenosa (IV) de 20 mg/m(2) durante 30 minutos los días 1 y 2, luego 36 mg/m(2) IV los días 8, 9, 15 y 16 Ciclo 2-8: 36 mg/ m(2) Infusión IV durante 30 minutos los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16
Otros nombres:
  • Kyprolis
Droga: Lenalidomida
Ciclo 1: 25 mg por vía oral los días 2-21 del ciclo de 28 días; Ciclo 2 - 8: 25 mg por vía oral los días 1-21 del ciclo de 28 días; Después de 8 ciclos de combinación de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (CRd), los pacientes pueden continuar con lenalidomida durante 12 ciclos; Después de 12 ciclos de dosificación prolongada de lenalidomida, los pacientes pueden continuar con lenalidomida durante un año.
Otros nombres:
  • Revlimid
Droga: Dexametasona
Ciclo 1: 20 mg por vía oral o IV los días 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 Ciclo 2-4: 20 mg por vía oral o IV los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, y 23 Ciclo 5-8: 10 mg por vía oral o IV los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23
Otros nombres:
  • Ozurdex
Droga: Lenalidomida
Después de 8 ciclos de combinación de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (CRd), los pacientes pueden continuar con lenalidomida durante 12 ciclos.
Otros nombres:
  • Revlimid
Droga: Lenalidomida
Después de 12 ciclos de dosificación prolongada de lenalidomida, los pacientes pueden continuar con lenalidomida durante un año.
Otros nombres:
  • Revlimid

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con eventos adversos graves y no graves
Periodo de tiempo: 4 años y 9 meses y 2 días
Este es el número de participantes con eventos adversos graves y no graves evaluados por los Criterios de Terminología Común en Eventos Adversos (CTCAE v4.0). Un evento adverso no grave es cualquier evento médico adverso. Un evento adverso grave es un evento adverso o sospecha de reacción adversa que resulta en la muerte, una experiencia adversa con el medicamento que pone en peligro la vida, hospitalización, interrupción de la capacidad para llevar a cabo las funciones normales de la vida, anomalía congénita/defecto de nacimiento o eventos médicos importantes que ponen en peligro al paciente o sujeto y puede requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados anteriores mencionados.
4 años y 9 meses y 2 días

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta general
Periodo de tiempo: 48,3 meses
La respuesta es evaluada por los Criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma. Pacientes que lograron una respuesta parcial o mejor (BoR) al final de la inducción. La respuesta parcial es una reducción de ≥50 % de la proteína M sérica y una reducción de la proteína M urinaria de 24 horas.
48,3 meses
Supervivencia libre de progresión (PFS) a los 48 meses
Periodo de tiempo: 48 meses
La SLP se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la progresión o la muerte, lo que ocurra primero. La respuesta es evaluada por los Criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma. La enfermedad progresiva requiere uno o más de los siguientes: aumento de ≥25 % desde el valor de respuesta más bajo en lo siguiente en 2 mediciones consecutivas: componente M sérico y/o (el aumento absoluto debe ser ≥0,5 g/dl). Componente M en orina y/o (el incremento absoluto debe ser ≥200mg/24h. Solo en pacientes sin niveles medibles de proteína M en suero y orina: la diferencia entre los niveles de cadenas ligeras libres (CLL) involucradas y no involucradas. El incremento absoluto debe ser >10mg/dl. Porcentaje de células plasmáticas de médula ósea: el % absoluto debe ser ≥10%. Desarrollo definitivo de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas de tejidos blandos o aumento definitivo en el tamaño de lesiones óseas existentes o plasmocitomas de tejidos blandos. Desarrollo de hipercalcemia que puede atribuirse únicamente al trastorno proliferativo de células plasmáticas.
48 meses
Porcentaje de respondedores con duración de la respuesta (DOR) a los 48 meses
Periodo de tiempo: 48 meses
La respuesta es evaluada por los Criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma. La DOR se mide desde el momento en que se cumplen los criterios de medición para una respuesta parcial o mejor hasta la primera fecha en que se documenta objetivamente la enfermedad recurrente o progresiva. La respuesta parcial es una reducción de ≥50 % de la proteína M sérica y una reducción de la proteína M urinaria de 24 horas de ≥90 % o <200 mg por 24 horas. La enfermedad progresiva requiere uno o más de los siguientes: aumento de ≥25 % desde el valor de respuesta más bajo en lo siguiente en 2 mediciones consecutivas: componente M sérico y/o (el aumento absoluto debe ser ≥0,5 g/dl). Componente M en orina y/o (el incremento absoluto debe ser ≥200mg/24h. Solo en pacientes sin niveles medibles de proteína M en suero y orina: la diferencia entre los niveles de cadenas ligeras libres (CLL) involucradas y no involucradas. El incremento absoluto debe ser >10mg/dl. Porcentaje de células plasmáticas de médula ósea: el % absoluto debe ser ≥10%.
48 meses
Tasa de supervivencia general (OS)
Periodo de tiempo: hasta 6 meses
La SG se define como el momento del inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa.
hasta 6 meses
Grupo de diferenciación 138 (CD138) + perfiles de expresión génica de células plasmáticas en muestras de médula ósea antes y después de la exposición a carfilzomib
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, un promedio de 28 días ± 2 días
Grupo de células plasmáticas de diferenciación 138+ (CD138)+ purificadas a partir de aspirados de médula ósea para identificar marcadores potenciales de progresión temprana. Los cambios en genes seleccionados se confirmaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR) si se sugería que estaban relacionados con el riesgo de progresión a mieloma múltiple.
Ciclo 1 Día 1, un promedio de 28 días ± 2 días
Tasa de enfermedad residual mínima (MRD) por citometría de flujo
Periodo de tiempo: Día 100
La respuesta es evaluada por los Criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma. La respuesta completa es inmunofijación negativa en suero y orina y desaparición de cualquier plasmocitoma de tejidos blandos y ≤ 5% de células plasmáticas en la médula ósea. La MRD se define por picos M, carga de células plasmáticas y cadenas ligeras libres anormales. La inmunofenotipificación se realiza mediante citometría de flujo multiparamétrica.
Día 100
Tasas de RC de respuesta completa (CR) y enfermedad residual mínima negativa (MRDneg) en intervalos de tratamiento con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (CRd) en pacientes nuevos con mieloma múltiple después de 8 ciclos de inducción, 1 año de mantenimiento y 2 años de mantenimiento
Periodo de tiempo: hasta 2 años
La respuesta es evaluada por los Criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma. MRD se define por M-spike, carga de células plasmáticas y cadenas ligeras libres (FLC) anormales. La respuesta completa es inmunofijación negativa en suero y orina y desaparición de cualquier plasmocitoma de tejidos blandos y ≤ 5% de células plasmáticas en la médula ósea. La respuesta completa estricta (SCR) es una proporción normal de CLL y la ausencia de células clonales en la médula ósea mediante inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. La respuesta casi completa (nCR) es la ausencia de proteína de mieloma en la electroforesis, independientemente del estado de inmunofijación. La respuesta parcial muy buena (VGPR) es proteína M sérica y urinaria detectable por inmunofijación pero no por electroforesis o una reducción del 90 % o más en la proteína M sérica más el nivel de proteína M urinaria <100 mg por 24 h. La tasa de respuesta global (ORR) son los pacientes que lograron una respuesta parcial (PR) (≥50 % de reducción de la proteína M sérica y reducción de la proteína M urinaria de 24 horas) o mejor respuesta (BoR).
hasta 2 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Colaboradores

Celgene
Onyx Therapeutics, Inc.

Investigadores

  • Investigador principal: Dickran Kazandjian, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

21 de julio de 2011

Finalización primaria (Actual)

10 de julio de 2016

Finalización del estudio (Actual)

24 de septiembre de 2020

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

23 de julio de 2011

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

23 de julio de 2011

Publicado por primera vez (Estimar)

26 de julio de 2011

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

2 de marzo de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de febrero de 2021

Última verificación

1 de febrero de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 110221
  • 11-C-0221

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

No

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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