Supresión de la frecuencia diurna y nocturna de la hormona luteinizante por progesterona

Los estudios se realizarán en niñas con pubertad temprana (Tanner 1 tardío [nivel de estradiol > 20 pg/ml] a Tanner 3, premenárquicas) con y sin hiperandrogenemia (HA). Después de que las clínicas pediátricas, para adolescentes o endocrinas identifiquen a un sujeto potencial, acudirá a la CRU o a la unidad clínica alternativa de UVA para un examen de detección ambulatorio. Los objetivos y procedimientos del estudio se explicarán a los sujetos potenciales ya sus padres con custodia, y se les dará la oportunidad de hacer preguntas. Se le pedirá al sujeto y a su(s) padre(s) con custodia que firmen los formularios de asentimiento y consentimiento. Un médico registrará un historial médico familiar y personal y realizará un examen físico. El examen físico incluirá la altura, el peso y la determinación de la etapa puberal (escala de Tanner). Dado que la adiposidad es un factor de confusión potencial en este estudio, se registrarán medidas de adiposidad. Esto incluirá la medición de la circunferencia de la cintura (utilizando una técnica estándar) para proporcionar una estimación de la adiposidad abdominal. También se medirá la circunferencia de la cadera. Además, BOD POD® se utilizará para medir la masa grasa total, la masa libre de grasa y el porcentaje de grasa corporal. Los análisis de sangre incluirán CBC, Chem17, prolactina, LH, FSH, E2, P, testosterona total, SHBG, DHEA-S, 17-OHP, TSH, insulina, beta-hCG y citoadipoquinas. Se medirá la edad ósea (radiografía simple de mano y muñeca izquierdas).

Si los análisis de seguridad son anormales durante la selección (p. ej., pruebas hepáticas anormales, TSH anormal), se les pedirá a los sujetos que regresen una vez para repetir los análisis (confirmatorios) para descartar un error de laboratorio, especialmente cuando los valores son solo levemente anormales. Las pruebas repetidas generalmente se realizarán dentro de un mes del sorteo original del laboratorio de detección. Si se confirman valores de laboratorio excluyentes en dichas pruebas repetidas, los sujetos serán excluidos de la participación. Si el sujeto tiene un nivel bajo de hemoglobina (<11,5 g/dl para sujetos no afroamericanos; hemoglobina < 11,0 g/dl para sujetos afroamericanos) en el momento de la selección, ofreceremos la opción de tomar suplementos de hierro oral en una dosis de 1-2 mg/kg durante 30 días. Los sujetos que pesen ≤ 36 kg recibirán 300-325 mg de gluconato ferroso por vía oral al día (que contiene 36 mg de hierro elemental); los sujetos que pesen >36 kg recibirán 300-325 mg de gluconato ferroso por vía oral dos veces al día. Después del curso de suplementos de hierro, el sujeto regresará a la CRU para repetir la hemoglobina y solo podrá continuar con el estudio si su hemoglobina es mayor o igual a 11,0 g/dL para sujetos afroamericanos o mayor a o igual a 11,5 g/dL para sujetos no afroamericanos. Si la hemoglobina del sujeto sigue siendo baja después de repetir la prueba, le recomendaremos que haga un seguimiento con su médico de atención primaria.

Si han transcurrido tres meses entre la admisión y los análisis de laboratorio de seguridad más recientes del sujeto, se obtendrán análisis de seguridad (CBC, química y panel hepático) antes de la admisión nocturna (o en la admisión) para descartar anemia y cualquier otro criterio de exclusión.

A los sujetos que cumplan con todos los criterios de inclusión se les programará una admisión hospitalaria. Comenzarán a tomar suplementos de hierro durante un máximo de 30 días antes de la admisión. Las niñas que pesan ≤ 36 kg tomarán una tableta de gluconato ferroso oral de 300-325 mg al día (que contiene 36 mg de hierro elemental); los sujetos que pesen >36 kg tomarán dos tabletas de gluconato ferroso oral de 300-325 comprimidos al día (que contienen 36 mg de hierro elemental). La admisión como paciente hospitalizado puede ocurrir en cualquier momento durante este período de suplementos de hierro.

Admisión de pacientes hospitalizados:

El sujeto será ingresado en la URC, o unidad hospitalaria alternativa de la UVA, en horario de 09.00-10.00 h. Se obtendrá una prueba de embarazo en orina (HCG). Se medirá la hemoglobina; si no se ha realizado un CBC en los últimos 7 días, se realizará una punción en el dedo para verificar la hemoglobina antes de la inserción de la línea IV. Alternativamente, los sujetos pueden llegar a la CRU temprano el día de su admisión antes de la hora de admisión programada. El equipo de estudio será responsable de programar esto con el sujeto. Para continuar con el ingreso, las niñas deben tener una HCG negativa. También deben tener una hemoglobina ≥ 11,0 g/dL para sujetos afroamericanos o ≥ 11,5 g/dL para sujetos no afroamericanos. Se puede aplicar una pequeña cantidad de crema tópica de lidocaína y prilocaína (crema EMLA) para facilitar la colocación de la línea IV. Se colocará una línea IV en una vena del antebrazo a las ~1000-1030 h, y las extracciones de sangre comenzarán a las 1100 h.

Se tomarán muestras cada 10 min durante 20 h (es decir, desde las 11:00 h hasta las 07:00 h del día siguiente).

• El volumen de muestra será de 0,75 ml cada 10 minutos para la posterior medición de LH.
• Cada 2 horas (a la hora), se extraerán 3,5 ml adicionales para la posterior medición de FSH, T, E2, P y cortisol.
• A las 0700 h, se extraerán 3,5 ml adicionales para la medición de insulina en ayunas, glucosa, SHBG, DHEAS, IGF-1 y androstenediona.

Los sujetos tomarán de 5 a 25 mg de P micronizado por vía oral (según el peso corporal, para lograr una P plasmática media de 1 a 2 ng/ml) o placebo a las 11:00, 15:00 y 19:00 h.

El apagado formal de las luces se producirá a las 23:00 h y se alentará a los sujetos a dormir en ese momento. Los sujetos serán despertados a las 0700 h. No se permitirá dormir de 1100 a 2300 h. Durante el muestreo de sangre, la enfermera registrará la actividad (p. ej., despierto, dormido) cada 10 minutos. Además, los períodos de sueño se estimarán mediante actigrafía de muñeca (Motionlogger Basic-L; Ambulatory Monitoring, Inc.) (42). El Motionlogger Basic-L es un dispositivo similar a un reloj (que incluye un acelerómetro) que el participante de la investigación llevará en la muñeca durante la estancia nocturna.

Los sujetos estarán en ayunas de 2100 a 0700 h. Al sujeto se le ofrecerán comidas en los horarios estándar de las comidas la noche anterior al estudio, pero el desayuno no se servirá hasta después de obtener la muestra de las 07:00 h.

Seguimiento opcional para los participantes del estudio: Se les pedirá a los sujetos que participen en este estudio que respondan un cuestionario (enviado por correo electrónico o servicio postal de EE. UU.) y/o llamadas telefónicas en intervalos de 6 a 12 meses durante los siguientes tres años para determinar el progresión de la pubertad normal, el inicio y la frecuencia de las menstruaciones y el desarrollo de cualquier hirsutismo. Siempre que sea posible, atenderemos a la paciente en la CRU o unidad clínica alternativa de UVA en estos momentos para obtener sangre para análisis hormonales que incluyen insulina y glucosa en ayunas, cortisol, SHBG, testosterona, DHEA-S, LH, FSH, estradiol y progesterona (10 cc de sangre extraída en cada visita); además de un breve examen físico para incluir altura, peso y etapa de Tanner. La parte de seguimiento de este estudio es completamente opcional.