Soppressione della frequenza dell'ormone luteinizzante diurno e notturno da parte del progesterone

Gli studi saranno condotti in ragazze dalla prima età puberale (da Tanner 1 [livello di estradiolo > 20 pg/ml] a Tanner 3, premenarca) con e senza iperandrogenemia (HA). Dopo che un potenziale soggetto è stato identificato dalle cliniche pediatriche, adolescenti o endocrine, verrà alla CRU o all'unità clinica UVA alternativa per un esame di screening ambulatoriale. Gli obiettivi e le procedure dello studio saranno spiegati ai potenziali soggetti e ai loro genitori affidatari, e sarà data loro la possibilità di porre domande. A un soggetto e ai suoi genitori affidatari verrà chiesto di firmare i moduli di assenso e consenso. Un medico registrerà una storia medica familiare e personale ed eseguirà un esame fisico. L'esame fisico includerà altezza, peso e determinazione dello stadio puberale (scala di Tanner). Poiché l'adiposità è un potenziale confondente in questo studio, verranno registrate le misure dell'adiposità. Ciò includerà la misurazione della circonferenza della vita (utilizzando una tecnica standard) per fornire una stima dell'adiposità addominale. Verrà misurata anche la circonferenza dell'anca. Inoltre, BOD POD® verrà utilizzato per misurare la massa grassa totale, la massa magra e la percentuale di grasso corporeo. Gli esami del sangue includeranno CBC, Chem17, prolattina, LH, FSH, E2, P, testosterone totale, SHBG, DHEA-S, 17-OHP, TSH, insulina, beta-hCG e citoadipochine. Verrà misurata l'età ossea (semplice radiografia della mano sinistra e del polso).

Se i laboratori di sicurezza sono anormali durante lo screening (ad esempio, test epatici anormali, TSH anormale), ai soggetti verrà chiesto di tornare una volta per i laboratori ripetuti (conferma) per escludere l'errore di laboratorio, specialmente quando i valori sono solo leggermente anormali. La ripetizione del test avverrà generalmente entro un mese dall'estrazione originale del laboratorio di screening. Se i valori di laboratorio di esclusione sono confermati su tali test ripetuti, i soggetti saranno esclusi dalla partecipazione. Se il soggetto ha un basso livello di emoglobina (<11,5 g/dL per soggetti non afroamericani; Emoglobina <11,0 g/dL per soggetti afroamericani) al momento dello screening, offriremo la possibilità di assumere un'integrazione orale di ferro a una dose di 1-2 mg/kg per 30 giorni. Ai soggetti di peso ≤ 36 kg verranno somministrati giornalmente 300-325 mg di gluconato ferroso orale (contenente 36 mg di ferro elementare); ai soggetti di peso >36 kg verranno somministrati 300-325 mg di gluconato ferroso per via orale due volte al giorno. Dopo il ciclo di supplementazione di ferro, il soggetto tornerà quindi alla CRU per ripetere l'emoglobina e potrà procedere con lo studio solo se la sua emoglobina è maggiore o uguale a 11,0 g/dL per i soggetti afroamericani o maggiore di o pari a 11,5 g/dL per i soggetti non afroamericani. Se l'emoglobina del soggetto rimane bassa dopo la ripetizione del test, raccomanderemo di consultare il proprio medico di base.

Se sono trascorsi tre mesi tra un ricovero e i laboratori di sicurezza più recenti del soggetto, i laboratori di sicurezza (CBC, chimica e pannello epatico) saranno ottenuti prima del ricovero notturno (o al momento del ricovero) per escludere l'anemia e qualsiasi altro criterio di esclusione.

I soggetti che soddisfano tutti i criteri di inclusione verranno quindi programmati per un ricovero ospedaliero. Inizieranno a prendere integratori di ferro per un massimo di 30 giorni prima del ricovero. Le ragazze di peso ≤ 36 kg assumeranno una compressa orale di gluconato ferroso da 300-325 mg al giorno (contenente 36 mg di ferro elementare); i soggetti di peso >36 kg assumeranno giornalmente due compresse da 300-325 di gluconato ferroso per via orale (contenenti 36 mg di ferro elementare). Il ricovero ospedaliero può avvenire in qualsiasi momento durante questo periodo di supplementazione di ferro.

Ricovero ospedaliero:

Il soggetto sarà ammesso alla CRU, o unità ospedaliera alternativa UVA, alle 09:00-10:00. Verrà ottenuto un test di gravidanza sulle urine (HCG). Verrà misurata un'emoglobina: se non è stato eseguito un emocromo negli ultimi 7 giorni, verrà eseguito un polpastrello per controllare l'emoglobina prima dell'inserimento della linea IV. In alternativa, i soggetti possono presentarsi alla CRU in anticipo il giorno della loro ammissione prima dell'orario di ammissione programmato. Il team di studio sarà responsabile della programmazione di questo con il soggetto. Per continuare con il ricovero, le ragazze devono avere un HCG negativo. Devono inoltre avere un'emoglobina ≥ 11,0 g/dL per i soggetti afroamericani o ≥ 11,5 g/dL per i soggetti non afroamericani. Una piccola quantità di crema topica di lidocaina e prilocaina (crema EMLA) può essere applicata per facilitare il posizionamento della linea IV. Una linea IV verrà posizionata in una vena dell'avambraccio a ~ 1000-1030 h e i prelievi di sangue inizieranno a 1100 h.

I campioni saranno prelevati ogni 10 minuti per 20 ore (cioè dalle 11:00 alle 07:00 del giorno successivo).

• Il volume del campione sarà di 0,75 ml ogni 10 minuti per la successiva misurazione di LH.
• Ogni 2 ore (ogni ora), verranno prelevati altri 3,5 ml per la successiva misurazione di FSH, T, E2, P e cortisolo.
• Alle 07:00 verranno prelevati altri 3,5 ml per la misurazione di insulina a digiuno, glucosio, SHBG, DHEAS, IGF-1 e androstenedione.

I soggetti assumeranno 5-25 mg di P micronizzato per via orale (in base al peso corporeo, per ottenere una P plasmatica media di 1-2 ng/ml) o un placebo alle 11:00, 15:00 e 19:00.

Le luci formali si spegneranno alle 23:00 e i soggetti saranno incoraggiati a dormire a quest'ora. I soggetti saranno svegliati alle 07:00. Non sarà consentito dormire dalle 11:00 alle 23:00. Durante il prelievo di sangue, l'attività (ad esempio, veglia, sonno) verrà registrata dall'infermiere ogni 10 minuti. Inoltre, i periodi di sonno saranno stimati utilizzando l'attigrafia del polso (Motionlogger Basic-L; Ambulator Monitoring, Inc.) (42). Il Motionlogger Basic-L è un dispositivo simile a un orologio (che include un accelerometro) che verrà indossato al polso dal partecipante alla ricerca durante il ricovero notturno.

I soggetti saranno a digiuno dalle 21:00 alle 07:00. Al soggetto verranno offerti i pasti agli orari dei pasti standard la sera prima dello studio, ma la colazione non verrà servita fino a quando non sarà ottenuto il campione delle 07:00.

Follow-up facoltativo per i partecipanti allo studio: ai soggetti che partecipano a questo studio verrà chiesto di rispondere a un questionario (inviato tramite posta elettronica o servizio postale degli Stati Uniti) e/o telefonate a intervalli di 6-12 mesi durante i successivi tre anni per determinare il progressione della pubertà normale, l'inizio e la frequenza delle mestruazioni e lo sviluppo di qualsiasi irsutismo. Quando possibile, vedremo il paziente nella CRU o nell'unità clinica UVA alternativa in questi orari per ottenere il sangue per l'analisi ormonale tra cui insulina e glucosio a digiuno, cortisolo, SHBG, testosterone, DHEA-S, LH, FSH, estradiolo e progesterone (10 cc di sangue prelevato ad ogni visita); oltre a un breve esame fisico per includere altezza, peso e stadio Tanner. La parte di follow-up di questo studio è completamente facoltativa.