FLO +/- Pazopanib como tratamiento de primera línea en cáncer gástrico avanzado (PaFLO)
Pazopanib con 5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino (FLO) como tratamiento de primera línea en cáncer gástrico avanzado; un estudio aleatorizado de fase II de Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie
El pronóstico del cáncer gástrico avanzado y el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (GE) es malo. Incluso con la quimioterapia moderna, la mediana de supervivencia oscila entre 8 y 10 meses.
La inhibición de la neoangiogénesis parece ser un enfoque muy prometedor en el cáncer gástrico.
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) actúa como uno de los agentes estimulantes más potentes de la angiogénesis, y se han desarrollado varias estrategias dirigidas a la vía de señalización de VEGF, incluidos los anticuerpos anti-VEGF, los receptores solubles que se unen directamente al ligando de VEGF, los receptores anti-VEGF ( VEGFR) y los inhibidores de la tirosina quinasa VEGFR. El gran avance en el desarrollo clínico de la terapia antiangiogénica contra el cáncer colorrectal se produjo en 2003 con un gran ensayo clínico prospectivo y aleatorizado de bevacizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el VEGF. La terapia antiangiogénica ha introducido un modo de acción completamente nuevo y altamente efectivo en esta área y es el nuevo estándar de atención en el cáncer colorrectal avanzado.
El concepto de inhibición de VEGF también es muy prometedor en el cáncer gástrico. Bevacizumab se investigó en combinación con irinotecán y cisplatino en un ensayo de fase II, que incluyó a 47 pacientes con carcinoma gástrico y de la unión GE. Bevacizumab podría administrarse de manera segura y podría mejorar el tiempo hasta la progresión del tumor en un 75 % en comparación con los controles históricos. Varios ensayos de fase II confirman la tolerabilidad y la prometedora eficacia de bevacizumab en el cáncer gástrico (Bevacizumab + Docetaxel/Oxaliplatino; FOLFOX + Bevacizumab; Docetaxel/Cisplatino/Irinotecan + Bevacizumab). Estos resultados fueron tan prometedores que se están realizando ensayos aleatorizados de fase III en primera línea y entorno perioperatorio (ensayo AVAGAST: cisplatino/capecitabina +/- bevacizumab 1.ª línea; ensayo MAGIC-B: ECX +/- bevacizumab perioperatorio) .
Los inhibidores de la tirosina quinasa que inhiben los receptores de VEGF y EGFR también se investigan en el cáncer gástrico con una eficacia prometedora. Pazopanib, un inhibidor de la tirosina quinasa disponible por vía oral, inhibe selectivamente los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)-1, -2 y -3, c-kit y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), lo que resulta en la inhibición de la angiogénesis en tumores en los que estos receptores están regulados al alza. Pazopanib tiene la ventaja de ser un componente antiangiogénico disponible por vía oral.
Pazopanib muestra una actividad prometedora en ensayos de fase II en cáncer de células renales, cáncer de mama, sarcoma de tejidos blandos y cáncer de pulmón de células no pequeñas. Se completó un ensayo de fase III de pazopanib en cáncer de células renales (NCT00334282) y resultó en la aprobación de Pazopanib para esta enfermedad. Actualmente se está realizando un ensayo de fase III en sarcoma de tejidos blandos (NCT00753688).
En ensayos de fase I, se investigó pazopanib en combinación con FOLFOX y capecitabina/oxaliplatino. FOLFOX podría administrarse en dosis completa con 800 mg de pazopanib. En Cape/Ox, la capecitabina tuvo que reducirse a 850 mg/m² bd.
Los regímenes basados en 5-FU y oxaliplatino son uno de los estándares de tratamiento establecidos para la terapia de primera línea en el cáncer gástrico metastásico. La eficacia de 5-FU, leucovorina y oxaliplatino (FLO) en comparación con 5-FU, cisplatino se pudo confirmar en un ensayo aleatorizado de fase III de Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). FLO tiene un perfil de toxicidad favorable. En Alemania, FLO es una combinación ampliamente utilizada para el cáncer gástrico avanzado y es un régimen recomendado en las nuevas directrices alemanas S3 de 2011.
Por lo tanto, los investigadores quieren examinar FLO + pazopanib.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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-
Berlin, Alemania, 13353
- Charité University Medicine
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento.
- Edad ≥ 18 años.
- Adenocarcinoma del estómago o de la unión gastroesofágica confirmado histológicamente con enfermedad metastásica o localmente avanzada, incurable mediante operación.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de < o = 2
- Al menos un parámetro tumoral medible unidimensional (según RECIST 1.1)
- Sin tratamiento citotóxico previo (se permite el tratamiento neoadyuvante o adyuvante si finaliza > 6 meses antes de la inclusión)
- Función adecuada del sistema de órganos.
- Hombres y mujeres deben realizar una anticoncepción adecuada.
- Las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de amamantar durante todo el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
Criterio de exclusión:
- Neoplasia maligna previa, excepto el carcinoma de células basales de la piel tratado curativamente y el carcinoma in situ del cuello uterino.
- Sobreexpresión de HER-2, definida como IHC 3+ o IHC 2+ y FISH positivo.
- Hipersensibilidad conocida frente a 5-FU, leucovorina, oxaliplatino u otros compuestos de platino o pazopanib.
- Historia o evidencia clínica de metástasis del sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea.
- Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal o la absorción del producto en investigación
- Presencia de infección no controlada.
- Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms utilizando la fórmula de Bazett.
- Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses: angioplastia cardíaca o colocación de stent, infarto de miocardio, angina inestable, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva NYHA III o IV.
- Hipertensión mal controlada.
- Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses.
- Cirugía mayor previa o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza.
- Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica.
- Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares.
- Hemoptisis superior a 2,5 ml en las 8 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
- Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
- No poder o no querer interrumpir el uso de medicamentos prohibidos durante al menos 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio.
- Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer: radioterapia, cirugía o embolización tumoral dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de pazopanib O quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia en investigación o terapia hormonal dentro de los 14 días o cinco semividas de un fármaco (lo que dure más tiempo) antes de la primera dosis de pazopanib. Una quimioterapia neoadyuvante o adyuvante debe finalizar al menos 6 meses antes del ingreso al estudio.
- Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > Grado 1 y/o que esté progresando en severidad, excepto alopecia.
- Diarrea grado 3 o 4.
- Polineuropatía periférica > Grado NCI.
- Mujeres embarazadas o lactantes.
- Hombres o mujeres que estén planeando un embarazo dentro de los próximos seis meses.
- Participación en otro ensayo clínico con agentes en investigación en los últimos 30 días antes del inicio del estudio.
- El paciente es un colega o empleado del investigador del estudio o de una institución involucrada, incluido el patrocinador del estudio.
- El paciente está detenido en una unidad psiquiátrica o en prisión.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo A: FLO + Pazopanib
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Agregar pazopanib a una quimioterapia estándar que consiste en FLO.
Se deben tomar 800 mg (2x400 mg o 4x200 mg) de pazopanib por día por vía oral sin alimentos al menos una hora antes o dos horas después de una comida.
Pazopanib se administrará los días 1-14 de cada ciclo (ciclos de 2 semanas) con 12 ciclos de quimioterapia FLO (día 1, cada ciclo).
Después de 12 ciclos, se suspenderá la quimioterapia FLO y se administrará pazopanib solo hasta la progresión de la enfermedad.
Oxaliplatino 85 mg/m2 2h iv Leucovorina 200mg/m2 2h - iv FU 2600mg/m2 24h iv q2w durante 12 ciclos
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Comparador activo: Brazo B: FLO
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Oxaliplatino 85 mg/m2 2h iv Leucovorina 200mg/m2 2h - iv FU 2600mg/m2 24h iv q2w durante 12 ciclos
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses
Periodo de tiempo: 6 meses después del ingreso al estudio
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6 meses después del ingreso al estudio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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tasa de supervivencia libre de progresión a los 9 y 12 meses
Periodo de tiempo: 9 y 12 meses después del ingreso al estudio
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9 y 12 meses después del ingreso al estudio
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mediana de supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: 48 meses
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48 meses
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Tasa de respuesta
Periodo de tiempo: 48 meses
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48 meses
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duración de la respuesta
Periodo de tiempo: 48 meses
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48 meses
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toxicidad
Periodo de tiempo: 48 meses
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número de pacientes con Eventos Adversos según los criterios CTC
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48 meses
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tolerabilidad
Periodo de tiempo: 48 meses
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número de pacientes que tienen eventos adversos y requieren interrupciones y reducciones de dosis de quimioterapia
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48 meses
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sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 48 meses
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48 meses
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tiempo hasta el fracaso del tratamiento
Periodo de tiempo: 48 meses
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48 meses
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evaluación de la relevancia predictiva y pronóstica de biomarcadores
Periodo de tiempo: 48 meses
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recolección de muestras de plasma en puntos de tiempo designados durante el tratamiento y medición de factores angiogénicos que se correlacionan con la tasa de respuesta y el resultado
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48 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Peter Thuss-Patience, MD, Charité University Medicine
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Cunningham D, Starling N, Rao S, Iveson T, Nicolson M, Coxon F, Middleton G, Daniel F, Oates J, Norman AR; Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med. 2008 Jan 3;358(1):36-46. doi: 10.1056/NEJMoa073149.
- Al-Batran SE, Hartmann JT, Probst S, Schmalenberg H, Hollerbach S, Hofheinz R, Rethwisch V, Seipelt G, Homann N, Wilhelm G, Schuch G, Stoehlmacher J, Derigs HG, Hegewisch-Becker S, Grossmann J, Pauligk C, Atmaca A, Bokemeyer C, Knuth A, Jager E; Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol. 2008 Mar 20;26(9):1435-42. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9378.
- Shah MA, Ramanathan RK, Ilson DH, Levnor A, D'Adamo D, O'Reilly E, Tse A, Trocola R, Schwartz L, Capanu M, Schwartz GK, Kelsen DP. Multicenter phase II study of irinotecan, cisplatin, and bevacizumab in patients with metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5201-6. doi: 10.1200/JCO.2006.08.0887.
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- Altorki N, Guarino M, Lee P, et al. Preoperative treatment with pazopanib (GW786034), a multikinase angiogenesis inhibitor in early-stage non-small cell lung cancer (NSCLC): A proof-of-concept phase II study. ASCO Meeting Abstracts. 2008;26(15_suppl):7557.
- Brady J, Middleton M, Midgley RS, et al. A phase I study of pazopanib in combination with FOLFOX 6 or capeOx in subjects with colorectal cancer. ASCO Meeting Abstracts. 2009;27(15S):4133.
- Moehler M, Al-Batran SE, Andus T, Anthuber M, Arends J, Arnold D, Aust D, Baier P, Baretton G, Bernhardt J, Boeing H, Bohle E, Bokemeyer C, Bornschein J, Budach W, Burmester E, Caca K, Diemer WA, Dietrich CF, Ebert M, Eickhoff A, Ell C, Fahlke J, Feussner H, Fietkau R, Fischbach W, Fleig W, Flentje M, Gabbert HE, Galle PR, Geissler M, Gockel I, Graeven U, Grenacher L, Gross S, Hartmann JT, Heike M, Heinemann V, Herbst B, Herrmann T, Hocht S, Hofheinz RD, Hofler H, Hohler T, Holscher AH, Horneber M, Hubner J, Izbicki JR, Jakobs R, Jenssen C, Kanzler S, Keller M, Kiesslich R, Klautke G, Korber J, Krause BJ, Kuhn C, Kullmann F, Lang H, Link H, Lordick F, Ludwig K, Lutz M, Mahlberg R, Malfertheiner P, Merkel S, Messmann H, Meyer HJ, Monig S, Piso P, Pistorius S, Porschen R, Rabenstein T, Reichardt P, Ridwelski K, Rocken C, Roetzer I, Rohr P, Schepp W, Schlag PM, Schmid RM, Schmidberger H, Schmiegel WH, Schmoll HJ, Schuch G, Schuhmacher C, Schutte K, Schwenk W, Selgrad M, Sendler A, Seraphin J, Seufferlein T, Stahl M, Stein H, Stoll C, Stuschke M, Tannapfel A, Tholen R, Thuss-Patience P, Treml K, Vanhoefer U, Vieth M, Vogelsang H, Wagner D, Wedding U, Weimann A, Wilke H, Wittekind C; AWMF; AWMF. [German S3-guideline "Diagnosis and treatment of esophagogastric cancer"]. Z Gastroenterol. 2011 Apr;49(4):461-531. doi: 10.1055/s-0031-1273201. Epub 2011 Apr 7. No abstract available. German.
- Högner A, Al-Batran SE, Siveke JT, Lorenz M, Bartels P, Breithaupt K, Malfertheiner P, Homann N, Stein A, Gläser D, Tamm I, Hinke A, Vogel A, Thuss-Patience P; PaFLO investigators. Pazopanib with 5-FU and oxaliplatin as first line therapy in advanced gastric cancer: A randomized phase-II study-The PaFLO trial. A study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie AIO-STO-0510. Int J Cancer. 2022 Mar 15;150(6):1007-1017. doi: 10.1002/ijc.33864. Epub 2021 Nov 15.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
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Publicado por primera vez (Estimar)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias Gastrointestinales
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Enfermedades del Estómago
- Neoplasias de Estómago
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antineoplásicos
- Agentes Protectores
- Micronutrientes
- Vitaminas
- Antídotos
- Complejo de vitamina B
- Oxaliplatino
- Leucovorina
Otros números de identificación del estudio
- PaFLO
- 2010-024379-15 (Número EudraCT)
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