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FLO +/- Pazopanib comme traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (PaFLO)

11 février 2019 mis à jour par: P. C. Thuss-Patience, Charite University, Berlin, Germany

Pazopanib avec 5-fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine (FLO) comme traitement de 1ère intention du cancer gastrique avancé ; une étude randomisée de phase II de l'Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie

Le pronostic du cancer gastrique avancé et de l'adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (GE) est sombre. Même avec la chimiothérapie moderne, la survie médiane se situe autour de 8 à 10 mois.

L'inhibition de la néoangiogenèse semble être une approche très prometteuse dans le cancer gastrique.

Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) agit comme l'un des agents stimulants les plus puissants de l'angiogenèse, et plusieurs stratégies ciblant la voie de signalisation du VEGF ont été développées, notamment les anticorps anti-VEGF, les récepteurs solubles se liant directement au ligand du VEGF, le récepteur anti-VEGF ( VEGFR) et les inhibiteurs de la tyrosine kinase VEGFR. La percée dans le développement clinique de la thérapie anti-angiogénique contre le cancer colorectal a eu lieu en 2003 avec un vaste essai clinique prospectif et randomisé du bevacizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF. La thérapie anti-angiogénique a introduit un mode d'action hautement efficace et complètement nouveau dans ce domaine et constitue la nouvelle norme de soins dans le cancer colorectal avancé.

Le concept d'inhibition du VEGF est également très prometteur dans le cancer gastrique. Le bevacizumab a été étudié en association avec l'irinotécan et le cisplatine dans un essai de phase II, incluant 47 patients atteints de carcinome gastrique et de la jonction GE. Le bevacizumab pourrait être administré en toute sécurité et pourrait améliorer le délai de progression tumorale de 75 % par rapport aux témoins historiques. Plusieurs essais de phase II confirment la tolérance et l'efficacité prometteuse du bevacizumab dans le cancer gastrique (Bevacizumab + Docetaxel/Oxaliplatin ; FOLFOX + Bevacizumab ; Docetaxel/Cisplatin/Irinotecan + Bevacizumab). Ces résultats étaient si prometteurs que des essais randomisés de phase III en 1ère ligne et périopératoire sont en cours (essai AVAGAST : Cisplatine/Capécitabine +/- bevacizumab 1ère ligne ; essai MAGIC-B : ECX +/- bevacizumab périopératoire) .

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase qui inhibent les récepteurs du VEGF et l'EGFR sont également étudiés dans le cancer gastrique avec une efficacité prometteuse. Le pazopanib, un inhibiteur de la tyrosine kinase disponible par voie orale, inhibe sélectivement les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR)-1, -2 et -3, c-kit et le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF-R), ce qui entraîne une inhibition de l'angiogenèse chez tumeurs dans lesquelles ces récepteurs sont régulés positivement. Le pazopanib a l'avantage d'être un composant anti-angiogenèse disponible par voie orale.

Le pazopanib montre une activité prometteuse dans les essais de phase II dans le cancer des cellules rénales, le cancer du sein, le sarcome des tissus mous et le cancer du poumon non à petites cellules. Un essai de phase III du pazopanib dans le cancer des cellules rénales (NCT00334282) est terminé et a abouti à l'approbation du pazopanib pour cette maladie. Un essai de phase III dans le sarcome des tissus mous (NCT00753688) est actuellement en cours.

Dans les essais de phase I, le pazopanib a été étudié en association avec le FOLFOX et la capécitabine/oxaliplatine. FOLFOX pouvait être administré à dose complète avec 800 mg de pazopanib. À Cape/Ox, la capécitabine a dû être réduite à 850mg/m² bd.

Les schémas thérapeutiques à base de 5-FU et d'oxaliplatine sont l'une des normes de traitement établies pour le traitement de 1ère ligne du cancer gastrique métastatique. L'efficacité du 5-FU, leukovorine et oxaliplatine (FLO) par rapport au 5-FU, cisplatine a pu être confirmée dans un essai randomisé de phase III de l'Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). FLO a un profil de toxicité favorable. En Allemagne, FLO est une combinaison largement utilisée pour le cancer gastrique avancé et est un régime recommandé dans les nouvelles directives allemandes S3 2011.

Les investigateurs veulent donc examiner FLO + pazopanib.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

75

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Berlin, Allemagne, 13353
        • Charité University Medicine

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Les sujets doivent fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution de procédures ou d'évaluations spécifiques à l'étude, et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi.
  • Âge ≥ 18 ans.
  • Adénocarcinome histologiquement confirmé de l'estomac ou de la jonction gastro-oesophagienne avec une maladie métastatique ou localement avancée, incurable par opération.
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < ou = 2
  • Au moins un paramètre tumoral mesurable unidimensionnel (selon RECIST 1.1)
  • Absence de traitement cytotoxique préalable (traitement néoadjuvant ou adjuvant autorisé si terminé > 6 mois avant l'inclusion)
  • Fonction adéquate du système organique.
  • Hommes et femmes doivent pratiquer une contraception adéquate.
  • Les sujets féminins qui allaitent doivent cesser d'allaiter avant la première dose du médicament à l'étude et doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

  • Antécédents de malignité, à l'exception des carcinomes basocellulaires de la peau traités curativement et des carcinomes in situ du col de l'utérus.
  • Surexpression de HER-2, défini comme IHC 3+ ou IHC 2+ et FISH positif.
  • Hypersensibilité connue au 5-FU, à la leukovorine, à l'oxaliplatine ou à d'autres composés du platine ou au pazopanib.
  • Antécédents ou preuves cliniques de métastases du système nerveux central (SNC) ou de carcinose leptoméningée.
  • Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal ou l'absorption du produit expérimental
  • Présence d'une infection non maîtrisée.
  • Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms selon la formule de Bazett.
  • Antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois : angioplastie cardiaque ou pose d'un stent, infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, maladie vasculaire périphérique symptomatique, insuffisance cardiaque congestive NYHA III ou IV.
  • Hypertension mal contrôlée.
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois.
  • Chirurgie majeure ou traumatisme antérieur dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère qui ne cicatrise pas.
  • Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique.
  • Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires.
  • Hémoptysie supérieure à 2,5 ml dans les 8 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
  • Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, la fourniture d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude.
  • Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation de médicaments interdits pendant au moins 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pour la durée de l'étude.
  • Traitement avec l'un des traitements anticancéreux suivants : radiothérapie, chirurgie ou embolisation tumorale dans les 14 jours précédant la première dose de pazopanib OU chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie expérimentale ou hormonothérapie dans les 14 jours ou cinq demi-vies de un médicament (selon la durée la plus longue) avant la première dose de pazopanib. Une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante doit être terminée au moins 6 mois avant l'entrée dans l'étude.
  • Toute toxicité en cours d'un traitement anticancéreux antérieur qui est> Grade 1 et / ou dont la gravité progresse, à l'exception de l'alopécie.
  • Diarrhée de grade 3 ou 4.
  • Polyneuropathie périphérique > Grade NCI.
  • Femmes enceintes ou allaitantes.
  • Hommes ou femmes qui envisagent une grossesse dans les six prochains mois.
  • Participation à un autre essai clinique avec des agents expérimentaux dans les 30 derniers jours avant le début de l'étude.
  • Le patient est un collègue ou employé par l'investigateur de l'étude ou par une institution impliquée, y compris le promoteur de l'étude.
  • Le patient est détenu dans une unité psychiatrique ou emprisonné.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras A : FLO + Pazopanib
Médicament: Pazopanib
Ajout de pazopanib à une chimiothérapie standard consistant en FLO. 800 mg (2 x 400 mg ou 4 x 200 mg) de pazopanib par jour doivent être pris par voie orale sans nourriture au moins une heure avant ou deux heures après un repas. Le pazopanib sera administré du jour 1 au 14 de chaque cycle (cycles de 2 semaines) avec 12 cycles de chimiothérapie FLO (jour 1, chaque cycle). Après 12 cycles, la chimiothérapie FLO sera interrompue et le pazopanib sera administré seul jusqu'à progression de la maladie
Médicament: 5-FU, Oxaliplatine, Leukovorine (FLO)
Oxaliplatine 85 mg/m2 2h iv Leucovorine 200mg/m2 2h - iv FU 2600mg/m2 24h iv q2w pendant 12 cycles
Comparateur actif: Bras B : FLO
Médicament: 5-FU, Oxaliplatine, Leukovorine (FLO)
Oxaliplatine 85 mg/m2 2h iv Leucovorine 200mg/m2 2h - iv FU 2600mg/m2 24h iv q2w pendant 12 cycles

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
taux de survie sans progression à 6 mois
Délai: 6 mois après l'entrée aux études
6 mois après l'entrée aux études

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
taux de survie sans progression à 9 et 12 mois
Délai: 9 et 12 mois après l'entrée aux études
9 et 12 mois après l'entrée aux études
médiane de survie sans progression
Délai: 48 mois
48 mois
taux de réponse
Délai: 48 mois
48 mois
durée de la réponse
Délai: 48 mois
48 mois
toxicité
Délai: 48 mois
nombre de patients présentant des événements indésirables selon les critères CTC
48 mois
tolérance
Délai: 48 mois
nombre de patients présentant des événements indésirables et nécessitant des interruptions et des réductions de dose de chimiothérapie
48 mois
la survie globale
Délai: 48 mois
48 mois
délai avant l'échec du traitement
Délai: 48 mois
48 mois
évaluation de la pertinence prédictive et pronostique des biomarqueurs
Délai: 48 mois
collecte d'échantillons de plasma à des moments désignés pendant le traitement et mesure de facteurs angiogéniques en corrélation avec le taux de réponse et le résultat
48 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Charite University, Berlin, Germany

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Peter Thuss-Patience, MD, Charité University Medicine

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 novembre 2011

Achèvement primaire (Réel)

14 décembre 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

14 décembre 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

22 décembre 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

1 janvier 2012

Première publication (Estimation)

4 janvier 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 février 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 février 2019

Dernière vérification

1 février 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PaFLO
  • 2010-024379-15 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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