Estudio de fase 1 de KHK2898 en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. El sujeto tiene un tumor sólido primario o metastásico localmente avanzado no resecable documentado histopatológicamente, medible o no medible, que no responde a la terapia estándar o para el cual no hay una terapia estándar disponible.
2. El sujeto tiene EP durante o después del último régimen de tratamiento según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos Versión 1.1 (directrices RECIST v 1.1)11.
3. El sujeto tiene una esperanza de vida > 3 meses.
4. El sujeto tiene una puntuación de estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤ 2 al ingresar al estudio.
5. El sujeto tiene ≥ 18 años de edad.
6. El sujeto tiene un ecocardiograma previo al estudio o una exploración de adquisición multigated con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 %.
7. El sujeto se ha recuperado a un Grado ≤ 1 según el CTCAE v 4.0313, de los efectos de una cirugía reciente, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal u otras terapias dirigidas para el cáncer, con la excepción de alopecia o neuropatía periférica (esta última debe tener resuelto a Grado ≤ 2).

8. El sujeto ha conservado la función del órgano como se define a continuación. Todos los parámetros deben evaluarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de KHK2898.

   • 8-a) Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤ 2,5 × Límites superiores de lo normal (LSN), o ≤ 5,0 × LSN en sujetos con enfermedad hepática metastásica
   • 8-b) Hemoglobina ≥ 9 g/dl (sin transfusión en los 7 días anteriores)
   • 8-c) Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
   • 8-d) Creatinina ≤ 1,5 × LSN
   • 8-e) ANC ≥ 1,5 × 109/L (no respaldado por factores de crecimiento en los 21 días anteriores)
   • 8-f) Plaquetas ≥ 100 × 109/L (sin transfusión ni factor de crecimiento en los 7 días anteriores)
9. El sujeto ha proporcionado un consentimiento informado firmado. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Para sujetos < 21 años que no estén casados, se debe obtener el consentimiento informado por escrito del sujeto y sus padres/tutores legales.
10. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa al ingresar al estudio. Los sujetos que no se consideran WOCBP son aquellos sin menstruación durante 24 meses consecutivos y aquellos que se han sometido a histerectomía y/o salpingooforectomía bilateral. La WOCBP debe estar dispuesta a usar métodos aceptables de control de la natalidad (es decir, un anticonceptivo hormonal, un dispositivo intrauterino, un diafragma con espermicida o un condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto ha recibido quimioterapia contra el cáncer, terapia hormonal (distinta de los agonistas de LH-RH/antagonistas puros para el cáncer de próstata, que se permite continuar si el sujeto ya ha recibido uno durante al menos 2 meses en el momento de la inscripción) , radioterapia, inmunoterapia o agentes en investigación dentro de las 4 semanas (6 semanas para mitomicina C y nitrosoureas) antes de la primera dosis de KHK2898.
2. El sujeto recibió anticuerpos monoclonales dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de KHK2898.
3. El sujeto se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de KHK2898.

4. El sujeto tiene metástasis cerebrales sintomáticas conocidas (la resonancia magnética del cerebro de detección/basal solo se requiere cuando hay sospecha clínica de compromiso del sistema nervioso central (SNC) o antecedentes de metástasis cerebrales tratadas). Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas (radioterapia y/o cirugía) serán elegibles si:

   • 4-a) Han completado el tratamiento para su metástasis cerebral > 4 semanas antes de la fecha de inicio del tratamiento del estudio programado;
   • 4-b) Se encuentren neurológicamente estables;
   • 4-c) No estén recibiendo corticosteroides o corticosteroides en dosis no superiores al reemplazo fisiológico (p. ej., dexametasona < 1,5 mg/día); y
   • 4-d) Tienen una resonancia magnética de detección/basal del cerebro que verifica específicamente que no hay evidencia de hemorragia del SNC ni lesiones activas realzadas con gadolinio; y
   • 4-e) Se excluyen los sujetos con neoplasia maligna primaria del cerebro/SNC (p. ej., gliomas, linfomas).
5. El sujeto tiene enfermedad leptomeníngea.
6. El sujeto está embarazada (confirmado por gonadotropina coriónica humana beta [β-HCG]) o está amamantando.
7. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente significativa no controlada que incluye, entre otras: infección en curso o activa que requiere antibióticos parenterales, enfermedad cardíaca clínicamente significativa [clase II, III o IV de la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA)],14 angina inestable pectoris, infarto de miocardio dentro de los 6 meses o posterior a la angioplastia o colocación de stent dentro de los 6 meses, hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica (PA) > 150 mm Hg, PA diastólica > 90 mm Hg), encontrada en dos mediciones consecutivas separadas por un 1 período de una semana, arritmia cardíaca clínicamente significativa o diabetes no controlada.
8. El sujeto tiene una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o una enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
9. El sujeto tiene hepatitis B o C activa conocida u otra enfermedad hepática activa (no maligna).
10. El sujeto tiene una enfermedad psiquiátrica, una discapacidad o una situación social que comprometería la seguridad del sujeto, su capacidad para dar su consentimiento o limitaría su cumplimiento de los requisitos del estudio.
11. El sujeto experimentó una reacción de hipersensibilidad a los anticuerpos monoclonales u otras proteínas terapéuticas, y la reacción no pudo controlarse ni prevenirse con la infusión posterior de terapias estándar como antihistamínicos, antagonistas de 5-HT3 o corticosteroides.
12. El sujeto tiene antecedentes de otro cáncer primario, con la excepción de: a) cáncer de piel no melanomatoso resecado de forma curativa, b) carcinoma de cuello uterino in situ tratado de manera curativa, o c) otro tumor sólido primario tratado con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente y ningún tratamiento administrado durante los últimos 3 años.
13. El sujeto requiere medicación concomitante con cualquiera de los siguientes medicamentos prohibidos: tratamiento antineoplásico activo prohibido que no sea el producto en investigación KHK2898; otras terapias contra el cáncer como la quimioterapia citotóxica; terapia hormonal contra el cáncer distinta de los agonistas de LH-RH/antagonistas puros para el cáncer de próstata, que se permite continuar si el sujeto ya ha recibido uno durante al menos 2 meses en el momento de la inscripción; inmunoterapias que incluyen otros anticuerpos monoclonales, interferones, vacunas contra el cáncer, etc.; terapias anticancerígenas de moléculas pequeñas dirigidas; y radioterapia (la radioterapia debe completarse antes de la inscripción en este estudio).
14. Trasplante previo de células madre o médula ósea.
15. Los sujetos recibieron la vacunación dentro de las 8 semanas posteriores a la primera administración de KHK2898.