Estudio de dovitinib (TKI258) en carcinoma adenoide quístico (ACC)

Criterios de inclusión:

Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Los pacientes deben tener estudios de histología o citología que confirmen el diagnóstico de carcinoma adenoide quístico. (Nota: la revisión central posterior de las diapositivas de patología estará a cargo de los Dres. Christopher Moskaluk o Henry Frierson, Departamento de Patología del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Virginia).
2. Los pacientes deben tener una enfermedad recurrente y/o metastásica que no sea susceptible de resección quirúrgica o radioterapia potencialmente curativa.
3. Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >10 mm con tomografía computarizada en espiral (o >20 mm con técnicas convencionales). Los ganglios linfáticos patológicos se miden por el diámetro más corto según RECIST.
4. Los pacientes deben tener imágenes en serie que permitan la medición de las tasas de crecimiento del tumor mediante el análisis de puntos de cambio:

1. La exploración remota del estudio de referencia debe realizarse dentro de los seis meses calendario posteriores a la exploración inmediata previa al estudio.

2. La exploración de referencia remota debe tener una enfermedad medible ≥ 10 mm para lesiones no pulmonares o ≥ 4 mm para metástasis pulmonares que muestren una progresión posterior.

3. La comparación de la línea de base remota y los estudios posteriores deben mostrar enfermedad progresiva en 1-5 lesiones diana seleccionadas según lo siguiente:

1. Criterios RECIST modificados (es decir, aumento proporcional de 1,2 o la aparición de nuevas lesiones) Y/O
2. Progresión por análisis de punto de cambio con un aumento en la pendiente de las mediciones tumorales promedio de al menos 0,22 b

a = "exploración de referencia remota" se refiere a la exploración realizada antes de la exploración previa al estudio que se utiliza para determinar la tasa de crecimiento del tumor previa al tratamiento.

b = la media estimada menos una desviación estándar basada en el análisis de tumores progresivos de pacientes con ACC no tratados.

5. Esperanza de vida > 16 semanas.

6. Estado funcional ECOG (OMS) 0-2

7. Edad ≥ 18 años

8. Los pacientes deben tener los siguientes valores de laboratorio:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL
• Bilirrubina sérica total: ≤ 1,5 x LSN
• ALT y AST ≤ 3,0 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o creatinina sérica >1,5 - 3 x ULN si el aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) es ≥ 30 ml/min utilizando la ecuación de Cockroft-Gault, consulte la fórmula a continuación:

CrCl = [140-edad (años)] x peso (kg) / [72 x Cr sérica (mg/dL)] (si el paciente es mujer, multiplique lo anterior por 0,85)

9. Pacientes que dan un consentimiento informado por escrito obtenido de acuerdo con las pautas locales

Criterio de exclusión:

Los pacientes no son elegibles para este estudio si él o ella tiene cualquiera de los siguientes:

1. Pacientes con metástasis cerebrales
2. Pacientes con otra neoplasia maligna primaria dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, con la excepción de carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente o cáncer de piel (como carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas o cáncer de piel no melanoma)
3. Pacientes que hayan recibido la última administración de una terapia contra el cáncer que incluye quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y anticuerpos monoclonales (pero excluyendo nitrosurea, mitomicina-C, terapia dirigida y radiación) ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de tal terapia
4. Pacientes que hayan recibido la última administración de nitrosurea o mitomicina-C ≤ 6 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
5. Pacientes que han recibido terapia dirigida (p. sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
6. Pacientes que hayan recibido radioterapia ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio en el caso de radioterapia localizada (por ejemplo, con fines analgésicos o para lesiones líticas con riesgo de fractura), si las lesiones medibles están fuera del campo de radiación También quedarían excluidos aquellos que no se hayan recuperado de la radioterapia por toxicidad.
7. Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor (p. intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática significativa ≤ 4 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio, o pacientes que se han sometido a procedimientos menores, biopsias percutáneas o colocación de un dispositivo de acceso vascular ≤ 1 semana antes de comenzar fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento o lesión

8. Pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que podrían comprometer la participación en el estudio:

   • Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:
   • Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares graves no controladas
   • Bradicardia en reposo clínicamente significativa
   • FEVI evaluada por ecocardiograma 2-D (ECHO) o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) < 45 %
   • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio: infarto de miocardio (IM), angina grave/inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG), insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), accidente cerebrovascular (CVA), ataque isquémico transitorio (TIA) ), embolismo pulmonar (EP)

   • Hipertensión no controlada definida por una PAS ≥ 160 mm Hg y/o PAD ≥ 100 mm Hg, con o sin medicamentos antihipertensivos

     1. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de dovitinib (p. enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado)
     2. Cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente
     3. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba del VIH no es obligatoria)
     4. Pacientes que actualmente reciben tratamiento anticoagulante con dosis terapéuticas de warfarina
     5. Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. infección activa o no controlada, diabetes no controlada) que podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
9. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
10. Mujeres en edad fértil que no empleen un método eficaz de control de la natalidad. Se deben utilizar dos métodos anticonceptivos durante todo el ensayo y un mes después de la última dosis del fármaco del estudio (p. condón con jalea espermicida, supositorio de espuma o película; diafragma con espermicida; condón masculino y diafragma con espermicida). Los anticonceptivos que se ven afectados por las interacciones del citocromo P450 (p. anticonceptivos hormonales orales, implantables, inyectables o intrauterinos) no se consideran efectivos para este estudio. Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio.
11. Hombres fértiles que no desean usar métodos anticonceptivos, como se indicó anteriormente
12. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo