Capecitabina, temozolomida y bevacizumab para tumores neuroendocrinos de páncreas metastásicos o irresecables

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• Tumores neuroendocrinos pancreáticos confirmados histológicamente que son moderadamente o bien diferenciados
• Enfermedad metastásica o irresecable
• Si la resección quirúrgica previa > 5 años antes del desarrollo de la enfermedad metastásica, se requiere una confirmación histológica o citológica separada (reciente) de la enfermedad metastásica
• Si existe una ambigüedad clínica sustancial con respecto a la naturaleza o la fuente de las metástasis aparentes, los médicos deben considerar la biopsia de las lesiones para establecer el diagnóstico de enfermedad metastásica.
• El sitio de radioterapia previa, si es el único sitio de la enfermedad, tiene evidencia de enfermedad progresiva
• Si se ha administrado previamente sunitinib y everolimus, se requiere un período de lavado de 2 semanas antes de la primera dosis en este estudio
• Si las terapias previas dirigidas al hígado (es decir, quimioembolización, radioembolización), las lesiones diana en el hígado han demostrado crecimiento desde el tratamiento dirigido al hígado
• Si la terapia previa con radionúclidos para receptores peptídicos (PRRT), las lesiones diana en el hígado han demostrado un crecimiento desde el tratamiento dirigido al hígado
• La aspirina en dosis bajas (≤ 325 mg/d) puede continuarse en sujetos con mayor riesgo de enfermedad tromboembólica arterial.
• Lesión tumoral primaria o metastásica medible en al menos 1 dimensión, dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
• ≥ 18 años de edad.
• Valores de laboratorio de la siguiente manera, ≤ 2 semanas antes de la aleatorización:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10e9/L (≥ 1500/mm³)
• Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 10e9/L (≥ 100.000/mm³)
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT), alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas). Nota: la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o la colocación de stents percutáneos pueden usarse para normalizar las pruebas de función hepática
• Tira reactiva de orina o análisis de orina para proteínas, el valor debe ser 0, trazas o 1+ proteína para inscribirse. EXCEPCIÓN: si ≥ 2+ debe verificar la proteína en orina de 24 horas y debe ser < 1 g
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Capacidad para dar consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas locales
• Si alguna toxicidad anterior relacionada con la terapia, debe haberse recuperado de todos

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Exclusiones específicas de la enfermedad

• bevacizumab previo; fluoropirimidinas (p. ej., capecitabina o 5-fluorouracilo, 5FU); o temozolomida
• Tumores neuroendocrinos pancreáticos poco diferenciados o de alto grado
• Radioterapia de campo completo previa ≤ 4 semanas o radioterapia de campo limitado ≤ 2 semanas antes de la inscripción
• Diagnóstico de otra neoplasia maligna, a menos que sea > 3 años antes y haya estado libre de enfermedad durante > 6 meses después de completar la terapia con intención curativa, excepciones de elegibilidad específicas de la siguiente manera:
• Cáncer de piel no melanoma resecado curativamente
• Carcinoma cervical in situ tratado curativamente
• Cáncer de próstata limitado al órgano sin evidencia de enfermedad recurrente o progresiva según los valores del antígeno prostático específico (PSA), si se ha iniciado terapia hormonal o se ha realizado una prostatectomía radical
• Otro tumor sólido primario tratado de forma curativa sin enfermedad activa conocida presente y sin tratamiento administrado durante > 3 años
• Uso concurrente de otros agentes en investigación y pacientes que han recibido medicamentos en investigación ≤ 4 semanas antes de la inscripción
• Hipersensibilidad conocida a capecitabina, temozolomida o cualquier componente de la formulación
• Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa Exclusiones específicas de Bevacizumab
• Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg)
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA)
• Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al día 1
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al día 1
• Metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC)
• Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al Día 1
• Antecedentes de hemoptisis (≥ ½ cucharadita de sangre roja brillante por episodio) dentro de 1 mes antes del día 1
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al Día 1
• Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al día 1
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab Exclusiones médicas generales
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento
• Participación actual, reciente (dentro de las 4 semanas de la primera infusión de este estudio) o planeada en un estudio experimental de medicamentos
• Embarazada o lactante/amamantando
• Falta de métodos anticonceptivos efectivos hombres o mujeres en edad fértil
• Infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones sistémicas no controladas (definidas como la presentación de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento)
• Antecedentes conocidos de VIH, VHB o VHC
• Tratamiento actual y en curso con dosis completa de warfarina. Sin embargo, los pacientes pueden estar en dosis estables de heparina de bajo peso molecular permitidas [por ejemplo, (enoxaparina (Lovenox)].