卡培他滨、替莫唑胺和贝伐珠单抗治疗转移性或不可切除的胰腺神经内分泌肿瘤

纳入标准

• 经组织学证实的中度或高分化胰腺神经内分泌肿瘤
• 转移性或不可切除的疾病
• 如果在发生转移性疾病前 5 年以上进行过手术切除，则需要对转移性疾病进行单独的（近期）组织学或细胞学确认
• 如果临床上对明显转移的性质或来源存在很大的歧义，临床医生应考虑对病灶进行活检以确定转移性疾病的诊断
• 先前放疗的部位，如果是唯一的疾病部位，则有进行性疾病的证据
• 如果先前已给予舒尼替尼和依维莫司，则在本研究的第 1 剂之前需要 2 周的清除期
• 如果先前的肝脏靶向治疗（即化疗栓塞、放射栓塞），肝脏中的靶病灶在肝脏靶向治疗后显示出生长
• 如果先前进行过肽受体放射性核素治疗 (PRRT)，则肝脏中的靶病灶自肝脏定向治疗以来已证明有生长
• 动脉血栓栓塞性疾病风险较高的受试者可继续服用低剂量阿司匹林（≤ 325 mg/d）。
• 在进入研究前 4 周内，原发性或转移性肿瘤病变至少在 1 个维度上可测量。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 2
• ≥ 18 岁。
• 随机化前 ≤ 2 周的实验室值如下：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10e9/L (≥ 1500/mm³)
• 血小板 (PLT) ≥ 100 x 10e9/L (≥ 100,000/mm³)
• 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL
• 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN
• 天冬氨酸转氨酶 (AST/SGOT)、丙氨酸转氨酶 (ALT/SGPT) ≤ 3.0 x ULN（如果存在肝转移，则≤ 5.0 x ULN）。 注意：内窥镜逆行胰胆管造影术（ERCP）或经皮支架置入术可用于使肝功能检查正常化
• 用于蛋白质的尿液试纸或尿液分析，值必须为 0、痕量或 1+ 蛋白质才能注册。 例外：如果 ≥ 2+ 必须检查 24 小时尿蛋白并且必须 < 1 g
• 预期寿命≥12周
• 能够根据当地指南给予书面知情同意
• 如果之前有任何与治疗相关的毒性，必须已经从所有

排除标准 疾病特异性排除

• 先前的贝伐珠单抗；氟嘧啶类（如卡培他滨或 5-氟尿嘧啶、5FU）；或替莫唑胺
• 低分化或高级别胰腺神经内分泌肿瘤
• 入组前既往全视野放疗≤ 4 周或有限视野放疗≤ 2 周
• 诊断为另一种恶性肿瘤，除非早于 > 3 年并且在完成治愈性治疗后已无病 > 6 个月，具体资格例外情况如下：
• 治愈性切除的非黑色素瘤性皮肤癌
• 宫颈原位癌根治性治疗
• 如果已开始激素治疗或已进行根治性前列腺切除术，则局限于器官的前列腺癌根据前列腺特异性抗原 (PSA) 值没有复发或进展性疾病的证据
• 其他原发性实体瘤已治愈，没有已知的活动性疾病，且未接受治疗 > 3 年
• 同时使用其他研究药物和在入组前 4 周内接受过研究药物的患者
• 已知对卡培他滨、替莫唑胺或制剂的任何成分过敏
• 已知缺乏二氢嘧啶脱氢酶贝伐珠单抗特异性排除
• 高血压控制不当（定义为收缩压 >150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg）
• 既往有高血压危象或高血压脑病史
• 纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭
• 第 1 天前 6 个月内有心肌梗塞或不稳定型心绞痛病史
• 第 1 天前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史
• 已知的中枢神经系统 (CNS) 转移
• 第 1 天前 6 个月内有重大血管疾病（例如，主动脉瘤，需要手术修复或近期外周动脉血栓形成）
• 第 1 天前 1 个月内有咯血史（每次发作≥ ½ 茶匙鲜红色血液）
• 出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
• 在第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术
• 第 1 天前 7 天内进行的核心活检或其他小手术，不包括放置血管通路装置
• 第 1 天前 6 个月内有腹瘘或胃肠道穿孔史
• 严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
• 已知对贝伐珠单抗的任何成分过敏 一般医疗排除
• 无法遵守研究和/或后续程序
• 当前、最近（在本研究首次输注后 4 周内）或计划参与实验性药物研究
• 怀孕或哺乳期/母乳喂养
• 缺乏有效的避孕措施 有生育能力的男性或女性
• 不受控制的全身性真菌、细菌、病毒或其他感染（定义为表现出与感染相关的持续体征/症状，并且尽管使用了适当的抗生素或其他治疗，但仍无改善）
• 已知的 HIV、HBV 或 HCV 病史
• 目前正在接受全剂量华法林治疗。 然而，允许患者服用稳定剂量的低分子肝素 [例如，依诺肝素 (Lovenox)]。