Lenalidomida en el linfoma cutáneo primario de células B grandes recidivante o refractario tipo pierna: ensayo multicéntrico prospectivo de fase II de un solo brazo del grupo de estudio francés de linfoma cutáneo (REV-LEG)
Un ensayo multicéntrico prospectivo de fase II de un solo brazo que evalúa el beneficio de la terapia con lenalidomida (Revlimid®) en el linfoma cutáneo primario de células B grandes en recaída o resistente al tratamiento (tipo pierna) después del tratamiento de primera línea con quimioterapia más rituximab para el grupo de estudio francés de Linfoma cutáneo (GFELC)
A pesar de la alta tasa de respuesta inicial después de un tratamiento de primera línea con R-poliquimioterapia, ocurren recurrencias cutáneas pero también extracutáneas después de 2 años en aproximadamente la mitad de los pacientes con PCBCL-LT. A partir de entonces no hay consenso sobre el cuidado de los pacientes: la radioterapia tiene solo un efecto paliativo, la edad avanzada suele limitar el uso de quimioterapias más agresivas y ningún tratamiento ha demostrado una eficacia prolongada en estos casos recidivantes. Por lo tanto, se necesitan nuevas opciones terapéuticas alternativas. La lenalidomida tiene un efecto proapoptótico antineoplásico, pero también propiedades inmunomoduladoras y antiangiogénicas. Los resultados preliminares sugieren su eficacia en los linfomas difusos de células B grandes recurrentes o refractarios, especialmente de fenotipo de células no germinales. Por analogía con estos resultados, la lenalidomida aparece como un candidato atractivo en PCLBCL-LT, más especialmente porque tiene una toxicidad manejable incluso en pacientes de edad avanzada.
Si se confirma la eficacia de la lenalidomida en PCLBCL-LT recidivante, se abogará por su evaluación como terapia de mantenimiento después de la quimioterapia R para evitar recurrencias.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Evaluar el beneficio y la seguridad de lenalidomida en pacientes con linfoma cutáneo primario de células B grandes refractario o recidivante tipo pierna (PCBCL-LT) después de un tratamiento de primera línea con rituximab y poliquimioterapia. El criterio principal de valoración es la tasa de respuesta general (respuesta completa y respuesta parcial) a los 6 meses. La respuesta se evaluará según criterios clínicos e isotópicos.
Estudio biológico opcional:
Se establecerá una colección biológica (muestras de piel y sangre). Se investigarán marcadores biológicos predictivos de respuesta o de agresividad y resistencia al tratamiento en las biopsias de piel mediante análisis fenotípicos y genéticos. El descubrimiento reciente de la inactivación o eliminación de BLIMP1 en 6q21 en el tipo de linfoma sistémico difuso de células B grandes similar a las células B activadas apunta a la necesidad de un análisis genético global por Array-CGH con estudio de polimorfismo de nucleótido único y una investigación específica de la estado de genes como CDKN2A, BCL2, BCL6 y BLIMP1 mediante análisis FISH y/o dosificación génica. El xenoinjerto se realizará a partir de biopsias de piel para desarrollar modelos animales para PCLBCL-LT.
La lenalidomida estimula la inmunidad de las células NK y mejora las respuestas antitumorales. También parece modificar el fenotipo de las células NK a través de una disminución de la expresión de los receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas y NKp46. Se analizará la expresión de los receptores NK en células sanguíneas para evidenciar modificaciones de los cambios fenotípicos y funcionales bajo tratamiento, y buscar una correlación con la respuesta clínica al tratamiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Amiens, Francia, 80054
- CHU Amiens, Hôpital Sud
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Besançon, Francia, 25030
- CHU Besançon, Hôpital Saint-Jacques
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Bobigny, Francia, 93009
- AP-HP Hôpital Avicenne
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Boulogne-Billancourt, Francia, 92104
- AP-HP Hôpital Ambroise Paré
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Clermont-Ferrand, Francia, 63003
- CHU de Clermont-Ferrand, Estaing
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Créteil, Francia, 94010
- AP-HP Hopital Henri Mondor
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Dijon, Francia, 21079
- CHU de Dijon, Le Bocage
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Grenoble, Francia, 38043
- CHU de Grenoble
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Lille, Francia, 59037
- CHU de Lille Hopital Claude Huriez
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Lyon, Francia, 69373
- Centre Léon Bérard
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Marseille, Francia, 13915
- AP-HM Hôpital Nord
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Montpellier, Francia, 34295
- CHRU de Montpellier Hôpital Saint-Eloi
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Nantes, Francia, 44093
- CHU de Nantes, Hôtel Dieu
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Nice, Francia, 06202
- CHU de Nice Groupe hospitalier l'Archet
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Paris, Francia, 75970
- AP-HP Hopital Tenon
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Paris, Francia, 75475
- AP-HP- Hôpital Saint Louis
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Paris, Francia, 75679
- AP-HP Groupe hospitalier Cochin
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Paris, Francia, 75877
- AP-HP Groupe hospitalier Bichat - Claude Bernard
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Pessac, Francia, 33604
- CHU de Bordeaux Hôpital du Haut Lévèque
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Pierre-Bénite, Francia, 69450
- CHU Lyon Sud
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Reims, Francia, 51092
- CHU de Reims, Hôpital Robert Debré
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Rouen, Francia, 76031
- CHU de Rouen, Hôpital Charles Nicolle
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Toulouse, Francia, 31059
- CHU de Toulouse Hopital Larrey
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Tours, Francia, 37044
- CHU de Tours- Hôpital Trousseau
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Comprobado por biopsia Linfoma cutáneo primario de células B grandes tipo pierna
- Compromiso cutáneo clínicamente medible (T1-T3) o compromiso cutáneo y ganglionar (N1-N3) medible por PET-CT, correspondiente a:
Recaída después de la respuesta completa inicial (RC) después de la poliquimioterapia R o respuesta parcial o enfermedad estable después de la poliquimioterapia R
- Edad > 18 años
- Esperanza de vida > 3 meses
- Estado funcional de la OMS 0-2
- Biopsia de piel realizada en la inclusión de un tumor de piel: nuevo tumor en caso de PCLBCL-LT recidivante o tumor de piel inicial refractario al tratamiento anterior
- Consentimiento informado firmado para análisis clínicos y biológicos. La hoja de información de lenalidomida se entregará a cada paciente que reciba la terapia de estudio con lenalidomida. El paciente debe leer este documento antes de comenzar el tratamiento del estudio con lenalidomida y cada vez que reciba un nuevo suministro del fármaco del estudio.
- Cobertura de la seguridad social
- Las condiciones de RPP global deben ser cumplidas por todos los pacientes.
- El documento de orientación sobre educación y asesoramiento sobre lenalidomida debe ser completado y firmado por un asesor capacitado o por el investigador en el centro clínico participante antes de cada dispensación del tratamiento del estudio con lenalidomida. Se debe mantener una copia de este documento en los registros del paciente.
Criterio de exclusión:
- Compromiso del sistema nervioso central (se realiza una tomografía computarizada cerebral en la inclusión)
- Una o más de las anomalías biológicas:
Recuento de neutrófilos < 1.500/mm3; Recuento de plaquetas < 60.000/mm3 ; Transaminasas > 5 x límite superior de lo normal; Bilirrubina total > 2,0 mg/dl (34 µmol/L)/ bilirrubina conjugada >0,8 mg/dL, excepto anemia hemolítica; Aclaramiento de creatinina < 50 mL/min (medido o calculado según el método de Cockcroft-Gault)
- Mujeres embarazadas o lactantes, mujeres potencialmente fértiles definidas como mujeres sexualmente maduras que: 1) no se han sometido a una histerectomía (la extirpación quirúrgica del útero) ni a una ovariectomía bilateral (la extirpación quirúrgica de ambos ovarios) o 2) no han sido posmenopáusicas naturales ( amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).
- Los pacientes no deben recibir esteroides de forma continua excepto prednisona para el tratamiento de brotes tumorales.
- Enfermedades infecciosas y tromboembólicas no controladas
- Sujetos que no desean tomar profilaxis de trombosis venosa profunda
- Antecedentes previos de neoplasias malignas a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥5 años. Las excepciones incluyen carcinoma de piel de células basales, carcinoma in situ del cuello uterino o del seno
- Cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto firme el formulario de consentimiento informado
- Seropositivo conocido o infección viral activa por el VIH, el virus de la hepatitis B y C.
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere antibióticos parenterales, diabetes mellitus no controlada según lo definido por el investigador
- Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática crónica (III o IV de la Clasificación de NYHA para enfermedades cardíacas)
- Angina de pecho inestable, angioplastia o infartos de miocardio dentro de los 6 meses
- Arritmia cardíaca clínicamente significativa que es sintomática o requiere tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática.
- Reacción alérgica/hipersensibilidad previa de ≥ grado 3 o erupción descamativa mientras tomaba talidomida
- Cualquier terapia farmacológica o radiación estándar o experimental contra el cáncer dentro de las 3 semanas posteriores al inicio de la terapia farmacológica del estudio.
- Participación en otro ensayo clínico
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Lenalidomide treatment
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Paciente en tratamiento oral con lenalidomida 25 mg diarios durante 21 días con 7 días de descanso de un ciclo de 28 días. Tratamiento mantenido durante 12 meses salvo progresión.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta global (respuesta completa RC y respuesta parcial PR) a los 6 meses
Periodo de tiempo: 6 meses después del inicio del tratamiento del estudio
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La respuesta se evaluará según criterios clínicos e isotópicos.
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6 meses después del inicio del tratamiento del estudio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de respuesta global (respuesta completa CR y respuesta parcial PR) a los 12 meses
Periodo de tiempo: 12 meses después del inicio del tratamiento del estudio
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La respuesta se evaluará según criterios clínicos e isotópicos.
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12 meses después del inicio del tratamiento del estudio
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Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: Cada 6 meses
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Tiempo entre el primer PR y la progresión
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Cada 6 meses
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Cada 6 meses
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Tiempo entre el inicio del tratamiento con lenalidomida y la progresión o muerte
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Cada 6 meses
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Supervivencia global y supervivencia específica de la enfermedad
Periodo de tiempo: Cada 6 meses
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Cada 6 meses
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Seguridad: descripción de los eventos adversos ocurridos, incluido el grado basado en CTCAE v4.0
Periodo de tiempo: Mensualmente durante la duración del tratamiento (hasta 12 meses)
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Mensualmente durante la duración del tratamiento (hasta 12 meses)
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Calidad de vida
Periodo de tiempo: Cada 2 meses durante la duración del tratamiento (hasta 12 meses)
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Cada 2 meses durante la duración del tratamiento (hasta 12 meses)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Marie BEYLOT-BARRY, MD-PhD, University Hospital, Bordeaux
- Silla de estudio: Eric FRISON, MD, Unité de Soutien Méthodologique à la Recherche clinique et épidémiologique; University Hospital, Bordeaux
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Mareschal S, Pham-Ledard A, Viailly PJ, Dubois S, Bertrand P, Maingonnat C, Fontanilles M, Bohers E, Ruminy P, Tournier I, Courville P, Lenormand B, Duval AB, Andrieu E, Verneuil L, Vergier B, Tilly H, Joly P, Frebourg T, Beylot-Barry M, Merlio JP, Jardin F. Identification of Somatic Mutations in Primary Cutaneous Diffuse Large B-Cell Lymphoma, Leg Type by Massive Parallel Sequencing. J Invest Dermatol. 2017 Sep;137(9):1984-1994. doi: 10.1016/j.jid.2017.04.010. Epub 2017 May 4.
- Pham-Ledard A, Cappellen D, Martinez F, Vergier B, Beylot-Barry M, Merlio JP. MYD88 somatic mutation is a genetic feature of primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type. J Invest Dermatol. 2012 Aug;132(8):2118-20. doi: 10.1038/jid.2012.102. Epub 2012 Apr 12. No abstract available.
- Pham-Ledard A, Prochazkova-Carlotti M, Andrique L, Cappellen D, Vergier B, Martinez F, Grange F, Petrella T, Beylot-Barry M, Merlio JP. Multiple genetic alterations in primary cutaneous large B-cell lymphoma, leg type support a common lymphomagenesis with activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma. Mod Pathol. 2014 Mar;27(3):402-11. doi: 10.1038/modpathol.2013.156. Epub 2013 Sep 13.
- Pham-Ledard A, Beylot-Barry M, Barbe C, Leduc M, Petrella T, Vergier B, Martinez F, Cappellen D, Merlio JP, Grange F. High frequency and clinical prognostic value of MYD88 L265P mutation in primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg-type. JAMA Dermatol. 2014 Nov;150(11):1173-9. doi: 10.1001/jamadermatol.2014.821.
- Pham-Ledard A, Prochazkova-Carlotti M, Deveza M, Laforet MP, Beylot-Barry M, Vergier B, Parrens M, Feuillard J, Merlio JP, Gachard N. Molecular analysis of immunoglobulin variable genes supports a germinal center experienced normal counterpart in primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg-type. J Dermatol Sci. 2017 Nov;88(2):238-246. doi: 10.1016/j.jdermsci.2017.07.008. Epub 2017 Jul 26.
- Menguy S, Prochazkova-Carlotti M, Beylot-Barry M, Saltel F, Vergier B, Merlio JP, Pham-Ledard A. PD-L1 and PD-L2 Are Differentially Expressed by Macrophages or Tumor Cells in Primary Cutaneous Diffuse Large B-Cell Lymphoma, Leg Type. Am J Surg Pathol. 2018 Mar;42(3):326-334. doi: 10.1097/PAS.0000000000000983.
- Beylot-Barry M, Mermin D, Maillard A, Bouabdallah R, Bonnet N, Duval-Modeste AB, Mortier L, Ingen-Housz-Oro S, Ram-Wolff C, Barete S, Dalle S, Maubec E, Quereux G, Templier I, Bagot M, Grange F, Joly P, Vergier B, Vially PJ, Gros A, Pham-Ledard A, Frison E, Merlio JP. A Single-Arm Phase II Trial of Lenalidomide in Relapsing or Refractory Primary Cutaneous Large B-Cell Lymphoma, Leg Type. J Invest Dermatol. 2018 Sep;138(9):1982-1989. doi: 10.1016/j.jid.2018.03.1516. Epub 2018 Mar 27.
- Beylot-Barry M. [Cutaneous lymphomas: breakthroughs and future prospects in 2018]. Ann Dermatol Venereol. 2018 Dec;145(12S):S10-S11. doi: 10.1016/j.annder.2018.09.160. Epub 2018 Nov 1. No abstract available. French.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Linfoma No Hodgkin
- Linfoma de células T
- Linfoma
- Linfoma de células B
- Linfoma, De Células T, Cutáneo
- Químicos orgánicos
- Compuestos heterocíclicos, 1 anillo
- Compuestos heterocíclicos
- Compuestos heterocíclicos, 2 anillos
- Compuestos heterocíclicos, anillo fusionado
- Ácidos carboxílicos
- Piperidinas
- Ftalimidas
- Ácidos ftálicos
- Ácidos, carbocíclicos
- Piperidonas
- Isoindoles
- Lenalidomida
Otros números de identificación del estudio
- CHUBX 2011/28
- 2011-003716-23 (Número EudraCT)
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