Estudio de imágenes de HER2 para identificar a pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que probablemente no se beneficiarán de T-DM1 (ZEPHIR)

Criterios de inclusión:

1. La paciente debe tener un carcinoma invasivo de mama HER2 positivo confirmado histológicamente en el laboratorio de referencia del centro participante. Los criterios de HER2 positivo a aplicar son los utilizados en los países participantes:

   • Bélgica: Ratio de amplificación FISH ≥ 2 en el laboratorio de referencia del centro participante
   • Holanda: IHC 3+ o FISH ratio ≥ 2 en el laboratorio de referencia del centro participante

2. El paciente debe tener enfermedad progresiva documentada y presentar al menos 2 lesiones metastásicas no óseas "diana", inequívocamente de origen neoplásico con

   • un diámetro transaxial superior a 2 cm en la TC/RM de diagnóstico de cribado para todas las lesiones no óseas excepto los ganglios linfáticos
   • un eje corto mayor de 1,5 cm para los ganglios linfáticos en la TC/RM diagnóstica de detección Estas dos lesiones no deben confluir con lesiones adyacentes y no haber sido irradiadas previamente.
3. Es obligatoria una biopsia concurrente de un sitio metastásico (con dos muestras de núcleo fijadas en formalina e incrustadas en parafina (FFPE) y dos muestras de tumor congeladas instantáneamente) después de que se haya documentado la progresión y antes de la inclusión y el paciente esté de acuerdo con el procedimiento.
4. Bloques de tumores primarios (o 11 portaobjetos sin teñir) disponibles para pruebas confirmatorias de HER2 en el laboratorio central en el Institut Jules Bordet. Si está disponible, también se centralizará una muestra congelada instantáneamente del tumor primario en el Institut Jules Bordet.
5. Edad ≥ 18 años
6. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 a 1
7. Sin antecedentes cardíacos significativos y FEVI actual ≥ 50%

8. Función adecuada del órgano, evidenciada por los siguientes resultados de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos > 1.500 células/mm3
   • Recuento de plaquetas > 100.000 células/mm3
   • Hemoglobina > 9 g/dL
   • AST (SGOT) y ALT (SGPT) < 2,5 x ULN
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN a menos que el paciente tenga síndrome de Gilbert documentado. Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido deben tener bilirrubina directa dentro de los límites normales.
   • Fosfatasa alcalina sérica ≤ 2,5 x LSN. Pacientes con metástasis óseas: fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN
   • Creatinina sérica < 2,0 mg/dL o 177 μmol/L
   • Cociente internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activado o tiempo de tromboplastina parcial (aPTT o PTT) < 1,5 x LSN (a menos que se trate de anticoagulación terapéutica, excepto los antagonistas de la vitamina K, que están prohibidos en este estudio)
9. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.
10. Para las mujeres en edad fértil se realizará una prueba de embarazo en suero (que debe ser negativa) y se obtendrá un acuerdo para usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante todo el estudio y al menos los 7 meses siguientes.
11. Consentimiento informado por escrito firmado obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
12. Finalización de todas las investigaciones quirúrgicas, de laboratorio y de imágenes de referencia necesarias antes de la inclusión del paciente.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes con metástasis óseas únicamente no son elegibles.
2. Compromiso hepático difuso (≥50%) en las imágenes.
3. Pacientes con metástasis cerebrales como único sitio de enfermedad metastásica y/o son sintomáticos o requieren terapia para controlar los síntomas Nota: Se permiten metástasis cerebrales siempre que sean asintomáticos y/o estén controlados por radioterapia previa. En caso de radioterapia cerebral previa reciente, debe haber evidencia en imágenes de resonancia magnética de control metastásico cerebral durante al menos 6 semanas desde el final de la radioterapia. Además, el paciente debe estar al final de la terapia con corticosteroides y estar clínicamente asintomático.
4. Hipertensión actual no controlada a pesar de la toma de medicación (sistólica > 150 mmHg y/o diastólica > 100 mmHg)
5. Angina inestable actual
6. Antecedentes de CHF sintomática de cualquier criterio de la New York Heart Association (NYHA) o arritmia ventricular que requiera tratamiento
7. Antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses
8. Antecedentes de disminución de la FEVI a < 40% o ICC sintomática con tratamiento previo con trastuzumab
9. Disnea actual en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada u otras enfermedades que requieren oxigenoterapia continua
10. Enfermedad sistémica grave no controlada actual (por ejemplo, enfermedad cardiovascular, pulmonar o metabólica clínicamente significativa; trastornos de cicatrización de heridas; úlceras o fracturas óseas)
11. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de útero en estadio I u otros cánceres con un resultado similar a los mencionados anteriormente
12. Mujeres embarazadas o lactantes
13. Infecciones concurrentes, graves, no controladas o infección actual conocida por VIH, hepatitis B activa y/o hepatitis C.
14. Hipersensibilidad grave previa conocida a trastuzumab
15. Paciente que recibió lapatinib dentro de los 15 días previos a la inyección de 89Zr-Trastuzumab
16. Paciente bajo una terapia concomitante prohibida, incluido un antagonista de la vitamina K
17. Pacientes con neuropatía periférica Grado 3 o superior