Studio di imaging HER2 per identificare pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo che difficilmente trarranno beneficio dal T-DM1 (ZEPHIR)

Criterio di inclusione:

1. La paziente deve avere un carcinoma mammario invasivo HER2 positivo confermato istologicamente nel laboratorio di riferimento del centro partecipante. I criteri positivi HER2 da applicare sono quelli utilizzati nei paesi partecipanti:

   • Belgio: rapporto di amplificazione FISH ≥ 2 nel laboratorio di riferimento del centro partecipante
   • Paesi Bassi: rapporto IHC 3+ o FISH ≥ 2 nel laboratorio di riferimento del centro partecipante

2. Il paziente deve avere una progressione di malattia documentata e presentare almeno 2 lesioni metastatiche "bersaglio" non ossee, inequivocabilmente di origine neoplastica con

   • un diametro transassiale superiore a 2 cm alla TC/MRI diagnostica di screening per tutte le lesioni non ossee ad eccezione dei linfonodi
   • un asse corto maggiore di 1,5 cm per i linfonodi sulla TC/RM diagnostica di screening Queste due lesioni non devono essere confluenti con lesioni adiacenti e non devono essere state irradiate in precedenza.
3. È obbligatoria una biopsia concomitante di un sito metastatico (con due campioni di base inclusi in paraffina fissati in formalina (FFPE) e due campioni di tumore congelati a scatto) dopo che la progressione è stata documentata e prima dell'inclusione e il paziente è d'accordo con la procedura.
4. Blocchi tumorali primari (o 11 vetrini non colorati) disponibili per il test HER2 di conferma del laboratorio centrale presso l'Institut Jules Bordet. Se disponibile, anche un campione congelato del tumore primario sarà centralizzato presso l'Institut Jules Bordet.
5. Età ≥ 18 anni
6. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1
7. Nessuna storia cardiaca significativa e LVEF attuale ≥ 50%

8. Adeguata funzionalità degli organi, evidenziata dai seguenti risultati di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili > 1.500 cellule/mm3
   • Conta piastrinica > 100.000 cellule/mm3
   • Emoglobina > 9 g/dL
   • AST(SGOT) e ALT (SGPT) < 2,5 x ULN
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non abbia documentato la sindrome di Gilbert. I pazienti con sindrome di Gilbert nota dovrebbero avere una bilirubina diretta entro limiti normali.
   • Fosfatasi alcalina sierica ≤ 2,5 x ULN. Pazienti con metastasi ossee: fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN
   • Creatinina sierica < 2,0 mg/dL o 177 μmol/L
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata o tempo di tromboplastina parziale (aPTT o PTT) < 1,5 x ULN (a meno che non sia in terapia anticoagulante eccetto gli antagonisti della vitamina K che sono vietati in questo studio)
9. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio.
10. Per le donne in età fertile verrà eseguito un test di gravidanza su siero (e deve essere negativo) e verrà ottenuto un accordo per l'uso di una forma di contraccezione altamente efficace durante tutto lo studio e almeno per i successivi 7 mesi.
11. Consenso informato scritto firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
12. Completamento di tutte le indagini chirurgiche, di laboratorio e di imaging necessarie al basale prima dell'inclusione del paziente.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti con metastasi solo ossee non sono ammissibili.
2. Coinvolgimento diffuso del fegato (≥50%) all'imaging.
3. Pazienti con metastasi cerebrali come unica sede di malattia metastatica e/o sono sintomatici o richiedono una terapia per controllare i sintomi NB: le metastasi cerebrali sono consentite a condizione che siano asintomatiche e/o controllate da precedente radioterapia. In caso di recente precedente radioterapia cerebrale, devono esserci prove sull'imaging MRI del controllo metastatico cerebrale per almeno 6 settimane dalla fine della radioterapia. Inoltre, il paziente dovrebbe essere alla fine della terapia con corticosteroidi ed essere clinicamente asintomatico.
4. Ipertensione attuale incontrollata nonostante l'assunzione di farmaci (sistolica > 150 mmHg e/o diastolica > 100 mmHg)
5. Angina instabile attuale
6. Anamnesi di CHF sintomatico di qualsiasi criterio della New York Heart Association (NYHA) o aritmia ventricolare che richieda un trattamento
7. Storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
8. Anamnesi di riduzione della LVEF a <40% o CHF sintomatica con precedente trattamento con trastuzumab
9. Attuale dispnea a riposo dovuta a complicanze di tumori maligni avanzati o altre malattie che richiedono ossigenoterapia continua
10. Malattia sistemica attuale grave e incontrollata (per es., malattie cardiovascolari, polmonari o metaboliche clinicamente significative; disturbi della cicatrizzazione delle ferite; ulcere; o fratture ossee)
11. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice opportunamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma uterino in stadio I o altri tumori con esito simile a quelli precedentemente menzionati
12. Donne in gravidanza o in allattamento
13. Infezioni concomitanti, gravi, non controllate o infezione nota in corso da HIV, epatite B attiva e/o epatite C.
14. Ipersensibilità grave nota in precedenza al trastuzumab
15. Paziente che ha ricevuto lapatinib nei 15 giorni precedenti l'iniezione di 89Zr-Trastuzumab
16. Paziente sottoposto a una terapia concomitante proibita, incluso un antagonista della vitamina K
17. Pazienti con neuropatia periferica di Grado 3 o superiore