Un estudio abierto de dosis múltiples ascendentes de DS-3078a, un inhibidor oral de la quinasa TORC1/2, en sujetos con tumores sólidos avanzados o linfomas

Criterios de inclusión:

• Un tumor sólido o linfoma avanzado documentado patológica o citológicamente que ha recaído o es refractario al tratamiento estándar o para el cual no hay un tratamiento estándar disponible.
• Hombres o mujeres >=18 años.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) = <1

• Tener una función adecuada de la médula ósea, definida como:

  • Recuento de plaquetas >=100 x 10^9/L para tumores sólidos y >=75 x 10^9/L para linfomas,
  • Nivel de hemoglobina >=9.0 g/dL y ANC >=1.5 x 10^9/L para tumores sólidos y >=1.0 x 10^9/L para linfomas.
• Tener una función renal adecuada, definida como:

Depuración de creatinina >=60 ml/min, o creatinina =<1,5 x LSN.

• Tener una función hepática adecuada, definida como:

  • Niveles de AST/ALT = <3 x ULN (= <5 x ULN si hay metástasis hepáticas) y
  • Bilirrubina =<1,5 x LSN.
• Tener una función de coagulación sanguínea adecuada, definida como tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada = <1,5 x LSN.
• Los sujetos deben estar completamente informados sobre su enfermedad y la naturaleza de investigación del protocolo del estudio (incluidos los riesgos previsibles y los posibles efectos secundarios) y deben firmar y fechar un formulario de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética (incluida la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico). autorización, si corresponde) antes de realizar cualquier procedimiento o prueba específica del estudio.

para la parte 2

• Un tumor sólido avanzado documentado histopatológica o citológicamente o un linfoma no Hodgkin, con enfermedad medible según RECIST 1.1 o los criterios IWG revisados, que es refractario al tratamiento estándar. Los tipos de tumores sólidos que se incluirán en el estudio son de los siguientes tipos en los que la señalización de mTOR se activa con frecuencia: cáncer de endometrio, próstata, mama, gástrico, cervical, ovario o neuroendocrino, sarcoma de tejido blando, NSCLC de células escamosas, carcinoma de células renales u otros tipos de tumores aprobados por el Patrocinador.
• Aceptar someterse a biopsias del tumor antes y después del tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central.
• Enfermedades gastrointestinales que podrían afectar la absorción de DS-3078a a juicio del Investigador
• Sujetos con glucosa en ayunas >126 mg/dL (>7 mmol/L)
• Antecedentes de diabetes mellitus (tipo 1 o 2) o hemoglobina glicosilada >7,0 % en la selección
• Prueba positiva para antígeno de superficie de hepatitis B o anticuerpo de hepatitis C
• Receptor de la vacuna viva en el plazo de 1 mes antes o durante el tratamiento con el fármaco del estudio
• Uso crónico de corticoides sistémicos (se permite el uso de esteroides nasales o inhalados)
• Sujetos que requieren oxígeno suplementario diario
• Receptor de un trasplante alogénico de células madre o de médula ósea
• Presencia de una condición médica concomitante que aumentaría el riesgo de toxicidad, en opinión del Investigador o Patrocinador
• Metástasis cerebrales clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con esteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados.
• Tiene toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (diferentes a la alopecia) aún no resueltas al grado NCI-CTCAE v4 = <1 o al valor inicial.
• Tratamiento sistémico con terapia contra el cáncer, terapia basada en anticuerpos, terapia con retinoides o terapia hormonal dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio; o tratamiento con nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio; o tratamiento con agentes dirigidos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias antes del tratamiento con el fármaco del estudio, lo que sea más largo.
• Radiación terapéutica o cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio o radioterapia paliativa en las 2 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio
• Participación en un estudio clínico dentro de las 3 semanas (2 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, para agentes dirigidos a moléculas pequeñas) antes del tratamiento con el fármaco del estudio, o participación actual en otros procedimientos de investigación
• Tratamiento concomitante con inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 y la glicoproteína P
• Menos de 1 semana desde el uso de fármacos de acción sistémica que aumentan el pH gástrico, como los bloqueadores H2 y los inhibidores de la bomba de protones. Los antiácidos deben evitarse dentro de las 48 horas posteriores a la primera dosis de DS 3078a
• Prolongación del intervalo QT corregido por el método de Fridericia (QTcF) en reposo, donde el intervalo QTcF medio es > 450 ms según un electrocardiograma (ECG) por triplicado
• embarazada o amamantando
• Abuso de sustancias o condiciones médicas, psicológicas o sociales que, en opinión del Investigador, puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.

para la parte 2

• Sujetos que han recibido tratamiento previo con un inhibidor del sitio catalítico mTOR o un inhibidor dual PI3K/mTOR (incluidos, entre otros, OSI-027, INK128, ADZ8055, AZD2014, WYE12513, PP242, BEZ-235, DS-7423, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 y PF05212384) quedarán descalificados para participar en el estudio.