Uno studio in aperto a dose crescente multipla di DS-3078a, un inibitore orale della chinasi TORC1/2, in soggetti con tumori solidi avanzati o linfomi

Criterio di inclusione:

• Un tumore solido avanzato o un linfoma patologicamente o citologicamente documentato che ha avuto una recidiva o è refrattario al trattamento standard o per il quale non è disponibile alcun trattamento standard.
• Uomini o donne >=18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =<1

• Avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come:

  • Conta piastrinica >=100 x 10^9/L per tumori solidi e >=75 x 10^9/L per linfomi,
  • Livello di emoglobina >=9,0 g/dL e ANC >=1,5 x 10^9/L per i tumori solidi e >=1,0 x 10^9/L per i linfomi.
• Avere una funzionalità renale adeguata, definita come:

Clearance della creatinina >=60 ml/min, o creatinina =<1,5 x ULN.

• Avere una funzione epatica adeguata, definita come:

  • Livelli di AST/ALT =<3 x ULN (=<5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche) e
  • Bilirubina =<1,5 x ULN.
• Avere un'adeguata funzione di coagulazione del sangue, definita come tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata = <1,5 x ULN.
• I soggetti devono essere pienamente informati della loro malattia e della natura investigativa del protocollo di studio (compresi i rischi prevedibili e i possibili effetti collaterali) e devono firmare e datare un modulo di consenso informato approvato dall'Institutional Review Board/comitato etico (incluso Health Insurance Portability and Accountability Act autorizzazione, se applicabile) prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura o test specifico dello studio.

Per la parte 2

• Un tumore solido avanzato documentato patologicamente o citologicamente o un linfoma non-Hodgkin, con malattia misurabile in base ai criteri RECIST 1.1 o IWG rivisti, refrattario al trattamento standard. I tipi di tumore solido che saranno inclusi nello studio sono dei seguenti tipi in cui la segnalazione mTOR è frequentemente attivata: tumori endometriali, prostatici, mammari, gastrici, cervicali, ovarici o neuroendocrini, sarcoma dei tessuti molli, NSCLC a cellule squamose, carcinoma a cellule renali o altri tipi di tumore approvati dallo Sponsor.
• Accetta di sottoporsi a biopsie tumorali pre e post trattamento.

Criteri di esclusione:

• Storia di tumori maligni primari del sistema nervoso centrale
• Malattie gastrointestinali che potrebbero influenzare l'assorbimento di DS-3078a secondo il parere dello sperimentatore
• Soggetti con glicemia a digiuno >126 mg/dL (>7 mmol/L)
• Storia di diabete mellito (tipo 1 o 2) o emoglobina glicosilata >7,0% allo screening
• Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo dell'epatite C
• - Destinatario di vaccino vivo entro 1 mese o durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio
• Uso cronico di corticosteroidi sistemici (è consentito l'uso di steroidi nasali o inalatori)
• Soggetti che richiedono ossigeno supplementare giornaliero
• Destinatario di un trapianto di cellule staminali allogeniche o di midollo osseo
• Presenza di una condizione medica concomitante che aumenterebbe il rischio di tossicità, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor
• Metastasi cerebrali clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono terapia con steroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati.
• Ha tossicità irrisolte dalla precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al grado NCI-CTCAE v4 = <1 o al basale.
• Trattamento sistemico con terapia antitumorale, terapia a base di anticorpi, terapia con retinoidi o terapia ormonale entro 3 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; o trattamento con nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; o trattamento con agenti mirati a piccole molecole entro 2 settimane o 5 emivite prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Radiazione terapeutica o chirurgia maggiore entro 4 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio
• Partecipazione a uno studio clinico entro 3 settimane (2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, per agenti mirati a piccole molecole) prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio o partecipazione attuale ad altre procedure sperimentali
• Trattamento concomitante con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 e della glicoproteina P
• Meno di 1 settimana dall'uso di farmaci ad azione sistemica che aumentano il pH gastrico, come bloccanti H2 e inibitori della pompa protonica. Gli antiacidi devono essere evitati entro 48 ore dalla prima dose di DS 3078a
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) a riposo, dove l'intervallo QTcF medio è >450 msec sulla base di un triplo elettrocardiogramma (ECG)
• Incinta o allattamento
• Abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico

Per la parte 2

• Soggetti che hanno avuto un precedente trattamento con un inibitore del sito catalitico mTOR o un doppio inibitore PI3K/mTOR (inclusi, ma non limitati a, OSI-027, INK128, ADZ8055, AZD2014, WYE12513, PP242, BEZ-235, DS-7423, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 e PF05212384) non saranno ammessi allo studio.