Открытое исследование множественных возрастающих доз DS-3078a, перорального ингибитора киназы TORC1/2, у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями или лимфомами

Критерии включения:

• Патологически или цитологически подтвержденная распространенная солидная опухоль или лимфома, которая рецидивировала после стандартного лечения или не поддается лечению, или для которого стандартное лечение недоступно.
• Мужчины или женщины >=18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = <1

• Иметь адекватную функцию костного мозга, определяемую как:

  • Количество тромбоцитов >=100 x 10^9/л для солидных опухолей и >=75 x 10^9/л для лимфом,
  • Уровень гемоглобина >=9,0 г/дл и АЧН >=1,5 x 10^9/л для солидных опухолей и >=1,0 x 10^9/л для лимфом.
• Иметь адекватную функцию почек, определяемую как:

Клиренс креатинина >=60 мл/мин или креатинин=<1,5 x ВГН.

• Иметь адекватную функцию печени, определяемую как:

  • Уровни АСТ/АЛТ = <3 x ВГН (=<5 x ВГН, если присутствуют метастазы в печень) и
  • Билирубин = <1,5 х ВГН.
• Иметь адекватную функцию свертывания крови, определяемую как протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время = <1,5 x ВГН.
• Субъекты должны быть полностью проинформированы о своем заболевании и исследовательском характере протокола исследования (включая предсказуемые риски и возможные побочные эффекты), а также должны подписать и поставить дату на форме информированного согласия, одобренной Институциональным наблюдательным советом/Комитетом по этике (включая Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования). разрешение, если применимо) перед выполнением каких-либо специальных процедур или тестов исследования.

Для части 2

• Патологически или цитологически подтвержденная прогрессирующая солидная опухоль или неходжкинская лимфома с измеримым заболеванием на основании RECIST 1.1 или пересмотренных критериев IWG, не поддающаяся стандартному лечению. Типы солидных опухолей, которые будут включены в исследование, относятся к следующим видам, при которых передача сигналов mTOR часто активируется: рак эндометрия, предстательной железы, молочной железы, желудка, шейки матки, яичников или нейроэндокринный рак, саркома мягких тканей, плоскоклеточный НМРЛ, почечно-клеточная карцинома или другие типы опухолей, одобренные Спонсором.
• Согласитесь пройти биопсию опухоли до и после лечения.

Критерий исключения:

• История первичных злокачественных новообразований центральной нервной системы
• Заболевания желудочно-кишечного тракта, которые могли повлиять на всасывание DS-3078a, по мнению исследователя.
• Субъекты с уровнем глюкозы натощак >126 мг/дл (>7 ммоль/л)
• История сахарного диабета (тип 1 или 2) или гликозилированного гемоглобина> 7,0% при скрининге
• Положительный тест на поверхностный антиген гепатита В или антитела гепатита С
• Получатель живой вакцины в течение 1 месяца или во время лечения исследуемым препаратом
• Использование хронических системных кортикостероидов (разрешено использование назальных или ингаляционных стероидов)
• Субъекты, нуждающиеся в ежедневном дополнительном кислороде
• Получатель аллогенной стволовой клетки или трансплантата костного мозга
• Наличие сопутствующего заболевания, которое, по мнению исследователя или спонсора, может увеличить риск токсичности.
• Клинически активные метастазы в головной мозг, определяемые как нелеченые и симптоматические или требующие терапии стероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов.
• Имеет нерешенные токсические эффекты от предыдущей противоопухолевой терапии, определяемые как токсические эффекты (кроме алопеции), которые еще не разрешились до уровня NCI-CTCAE v4 = <1 или исходного уровня.
• Системное лечение противоопухолевой терапией, терапией на основе антител, ретиноидной терапией или гормональной терапией в течение 3 недель до лечения исследуемым лекарственным средством; или лечение нитромочевиной или митомицином С в течение 6 недель до лечения исследуемым лекарственным средством; или лечение низкомолекулярными таргетными агентами в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения до лечения исследуемым лекарственным средством, в зависимости от того, что дольше.
• Терапевтическая лучевая терапия или обширная операция в течение 4 недель до лечения исследуемым лекарственным средством или паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до лечения исследуемым лекарственным средством
• Участие в клиническом исследовании в течение 3 недель (2 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, для низкомолекулярных таргетных агентов) до лечения исследуемым лекарственным средством или текущее участие в других исследовательских процедурах
• Одновременное лечение сильными ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 3А4 и гликопротеина Р
• Менее 1 недели после приема препаратов системного действия, повышающих рН желудка, таких как Н2-блокаторы и ингибиторы протонной помпы. Следует избегать приема антацидов в течение 48 часов после первой дозы DS 3078a.
• Удлинение скорректированного интервала QT по методу Фридериции (QTcF) в состоянии покоя, когда средний интервал QTcF составляет >450 мс на основании трехкратной электрокардиограммы (ЭКГ)
• Беременные или кормящие грудью
• Злоупотребление психоактивными веществами или медицинские, психологические или социальные условия, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.

Для части 2

• Субъекты, ранее получавшие лечение ингибитором каталитического сайта mTOR или двойным ингибитором PI3K/mTOR (включая, помимо прочего, OSI-027, INK128, ADZ8055, AZD2014, WYE12513, PP242, BEZ-235, DS-7423, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 и PF05212384) будут отстранены от участия в исследовании.