Et åbent, multipelt stigende dosisstudie af DS-3078a, en oral TORC1/2-kinaseinhibitor, hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer eller lymfomer

Inklusionskriterier:

• En patologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden solid tumor eller lymfom, der er recidiveret fra eller er refraktær over for standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes nogen standardbehandling.
• Mænd eller kvinder >=18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =<1

• Har tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, defineret som:

  • Blodpladetal >=100 x 10^9/L for solide tumorer og >=75 x 10^9/L for lymfomer,
  • Hæmoglobinniveau >=9,0 g/dL og ANC >=1,5 x 10^9/L for solide tumorer og >=1,0 x 10^9/L for lymfomer.
• Har tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som:

Kreatininclearance >=60 ml/min, eller kreatinin =<1,5 x ULN.

• Har tilstrækkelig leverfunktion, defineret som:

  • ASAT/ALT-niveauer =<3 x ULN (=<5 x ULN hvis levermetastaser er til stede) og
  • Bilirubin =<1,5 x ULN.
• Har tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion, defineret som protrombintid og aktiveret partiel tromboplastintid =<1,5 x ULN.
• Forsøgspersonerne skal informeres fuldt ud om deres sygdom og undersøgelsesprotokollens undersøgelseskarakter (herunder forudsigelige risici og mulige bivirkninger) og skal underskrive og datere en informeret samtykkeformular (herunder Health Insurance Portability and Accountability Act) godkendt af en institutionel vurderingskomité/etikkomité godkendelse, hvis relevant) før udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller test.

Til del 2

• En patologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden solid tumor eller non-Hodgkin-lymfom med målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 eller reviderede IWG-kriterier, der er refraktær over for standardbehandling. De solide tumortyper, der vil blive inkluderet i undersøgelsen, er af følgende typer, hvor mTOR-signaleringen ofte aktiveres: endometrie-, prostata-, bryst-, gastrisk-, cervikal-, ovarie- eller neuroendokrine kræftformer, bløddelssarkom, pladecelle-NSCLC, nyrecellekarcinom eller andre tumortyper godkendt af sponsoren.
• Accepter at gennemgå tumorbiopsier før og efter behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med primære maligniteter i centralnervesystemet
• Mave-tarmsygdomme, der kan påvirke absorptionen af ​​DS-3078a efter investigators mening
• Personer med en fastende glukose >126 mg/dL (>7 mmol/L)
• Anamnese med diabetes mellitus (type 1 eller 2) eller glykosyleret hæmoglobin >7,0 % ved screening
• Positiv test for hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis C antistof
• Modtager af levende vaccine inden for 1 måned efter eller under studiets lægemiddelbehandling
• Brug af kroniske systemiske kortikosteroider (brug af nasale eller inhalerede steroider er tilladt)
• Forsøgspersoner, der kræver daglig supplerende ilt
• Modtager af en allogen stamcelle- eller knoglemarvstransplantation
• Tilstedeværelse af en samtidig medicinsk tilstand, der ville øge risikoen for toksicitet, efter investigatorens eller sponsorens mening
• Klinisk aktive hjernemetastaser, defineret som ubehandlede og symptomatiske, eller som kræver behandling med steroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer.
• Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), som endnu ikke er løst til NCI-CTCAE v4 grad =<1 eller baseline.
• Systemisk behandling med anticancerterapi, antistofbaseret terapi, retinoidterapi eller hormonbehandling inden for 3 uger før studiemedicinsk behandling; eller behandling med nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før undersøgelseslægemiddelbehandling; eller behandling med små molekyler målrettede midler inden for 2 uger eller 5 halveringstider før undersøgelseslægemiddelbehandling, alt efter hvad der er længst.
• Terapeutisk stråling eller større operation inden for 4 uger før studiemedicinsk behandling eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger før studiemedicinsk behandling
• Deltagelse i et klinisk studie inden for 3 uger (2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, for små molekyle-målrettede midler) før studiets lægemiddelbehandling eller aktuel deltagelse i andre undersøgelsesprocedurer
• Samtidig behandling med stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 3A4 og P glykoprotein
• Mindre end 1 uge siden brug af systemisk virkende lægemidler, der øger gastrisk pH, såsom H2-blokkere og protonpumpehæmmere. Antacida bør undgås inden for 48 timer efter den første dosis af DS 3078a
• Forlængelse af korrigeret QT-interval ved Fridericias metode (QTcF) i hvile, hvor middel-QTcF-intervallet er >450 msek baseret på tredobbelt elektrokardiogram (EKG)
• Gravid eller ammende
• Stofmisbrug eller medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater

Til del 2

• Forsøgspersoner, der har haft tidligere behandling med en mTOR-katalytisk sted-hæmmer eller dobbelt PI3K/mTOR-hæmmer (herunder, men ikke begrænset til, OSI-027, INK128, ADZ8055, AZD2014, WYE12513, PP242, BEZ-2745, DS-745, DS-745, XL-745, XL GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 og PF05212384) vil blive diskvalificeret fra at deltage i undersøgelsen.