Eine Open-Label-Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen von DS-3078a, einem oralen TORC1/2-Kinase-Inhibitor, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Ein pathologisch oder zytologisch dokumentierter fortgeschrittener solider Tumor oder ein Lymphom, das von der Standardbehandlung rezidiviert oder refraktär ist oder für das keine Standardbehandlung verfügbar ist.
• Männer oder Frauen >=18 Jahre alt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =<1

• Eine ausreichende Knochenmarkfunktion haben, definiert als:

  • Thrombozytenzahl >=100 x 10^9/l bei soliden Tumoren und >=75 x 10^9/l bei Lymphomen,
  • Hämoglobinspiegel >=9,0 g/dl und ANC >=1,5 x 10^9/l für solide Tumoren und >=1,0 x 10^9/l für Lymphome.
• Haben Sie eine ausreichende Nierenfunktion, definiert als:

Kreatinin-Clearance >=60 ml/min oder Kreatinin =<1,5 x ULN.

• Haben Sie eine angemessene Leberfunktion, definiert als:

  • AST/ALT-Werte = < 3 x ULN (= < 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind) und
  • Bilirubin = <1,5 x ULN.
• Eine ausreichende Blutgerinnungsfunktion haben, definiert als Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit = < 1,5 x ULN.
• Die Probanden müssen vollständig über ihre Krankheit und den Untersuchungscharakter des Studienprotokolls (einschließlich vorhersehbarer Risiken und möglicher Nebenwirkungen) informiert werden und müssen eine vom Institutional Review Board/Ethics Committee genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren (einschließlich Health Insurance Portability and Accountability Act Genehmigung, falls zutreffend) vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Tests.

Für Teil 2

• Ein pathologisch oder zytologisch dokumentierter fortgeschrittener solider Tumor oder Non-Hodgkin-Lymphom mit messbarer Erkrankung basierend auf den RECIST 1.1- oder überarbeiteten IWG-Kriterien, der gegenüber einer Standardbehandlung refraktär ist. Die soliden Tumortypen, die in die Studie aufgenommen werden, gehören zu den folgenden Arten, bei denen die mTOR-Signalgebung häufig aktiviert ist: Endometrium-, Prostata-, Brust-, Magen-, Gebärmutterhals-, Eierstock- oder neuroendokriner Krebs, Weichteilsarkom, Plattenepithel-NSCLC, Nierenzellkarzinom oder andere vom Sponsor genehmigte Tumorarten.
• Stimmen Sie zu, sich Tumorbiopsien vor und nach der Behandlung zu unterziehen.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese von primären malignen Erkrankungen des zentralen Nervensystems
• Magen-Darm-Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Absorption von DS-3078a beeinträchtigen könnten
• Probanden mit einem Nüchternglukosewert >126 mg/dL (>7 mmol/L)
• Vorgeschichte von Diabetes mellitus (Typ 1 oder 2) oder glykosyliertem Hämoglobin > 7,0 % beim Screening
• Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper
• Empfänger eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 1 Monat nach oder während der Behandlung mit dem Studienmedikament
• Verwendung von chronischen systemischen Kortikosteroiden (die Verwendung von nasalen oder inhalativen Steroiden ist erlaubt)
• Personen, die täglich zusätzlichen Sauerstoff benötigen
• Empfänger einer allogenen Stammzell- oder Knochenmarktransplantation
• Vorhandensein einer begleitenden Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes oder Sponsors das Toxizitätsrisiko erhöhen würde
• Klinisch aktive Hirnmetastasen, definiert als unbehandelt und symptomatisch oder erfordern eine Therapie mit Steroiden oder Antikonvulsiva, um die damit verbundenen Symptome zu kontrollieren.
• Hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf NCI-CTCAE v4-Grad = < 1 oder Ausgangswert abgeklungen sind.
• Systemische Behandlung mit Krebstherapie, antikörperbasierter Therapie, Retinoidtherapie oder Hormontherapie innerhalb von 3 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament; oder Behandlung mit Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament; oder Behandlung mit niedermolekularen zielgerichteten Wirkstoffen innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der Behandlung mit dem Studienmedikament, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Therapeutische Bestrahlung oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament
• Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb von 3 Wochen (2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, für niedermolekulare zielgerichtete Wirkstoffe) vor der Behandlung mit dem Studienmedikament oder aktuelle Teilnahme an anderen Prüfverfahren
• Gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 und P-Glykoprotein
• Weniger als 1 Woche seit der Anwendung systemisch wirkender Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen, wie H2-Blocker und Protonenpumpenhemmer. Antazida sollten innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von DS 3078a vermieden werden
• Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls nach der Fridericia-Methode (QTcF) in Ruhe, wenn das mittlere QTcF-Intervall > 450 ms beträgt, basierend auf einem dreifachen Elektrokardiogramm (EKG)
• Schwanger oder stillend
• Drogenmissbrauch oder medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Bewertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können

Für Teil 2

• Patienten, die zuvor mit einem Inhibitor der katalytischen Stelle von mTOR oder einem dualen PI3K/mTOR-Inhibitor behandelt wurden (einschließlich, aber nicht beschränkt auf OSI-027, INK128, ADZ8055, AZD2014, WYE12513, PP242, BEZ-235, DS-7423, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 und PF05212384) werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.