Une étude ouverte à doses croissantes multiples du DS-3078a, un inhibiteur oral de la kinase TORC1/2, chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées ou de lymphomes

Critère d'intégration:

• Une tumeur solide ou un lymphome avancé documenté pathologiquement ou cytologiquement qui a rechuté ou est réfractaire au traitement standard ou pour lequel aucun traitement standard n'est disponible.
• Hommes ou femmes >=18 ans.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =<1

• Avoir une fonction médullaire adéquate, définie comme :

  • Numération plaquettaire >=100 x 10^9/L pour les tumeurs solides et >=75 x 10^9/L pour les lymphomes,
  • Taux d'hémoglobine >=9,0 g/dL et NAN >=1,5 x 10^9/L pour les tumeurs solides et >=1,0 x 10^9/L pour les lymphomes.
• Avoir une fonction rénale adéquate, définie comme :

Clairance de la créatinine >= 60 ml/min, ou créatinine = < 1,5 x LSN.

• Avoir une fonction hépatique adéquate, définie comme :

  • Niveaux AST/ALT =<3 x LSN (=<5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes) et
  • Bilirubine =<1,5 x LSN.
• Avoir une fonction de coagulation sanguine adéquate, définie par le temps de prothrombine et le temps de thromboplastine partielle activée = <1,5 x LSN.
• Les sujets doivent être pleinement informés de leur maladie et de la nature expérimentale du protocole d'étude (y compris les risques prévisibles et les effets secondaires possibles) et doivent signer et dater un formulaire de consentement éclairé approuvé par le comité d'examen institutionnel/comité d'éthique (y compris la loi sur la portabilité et la responsabilité de l'assurance maladie autorisation, le cas échéant) avant la réalisation de toute procédure ou test spécifique à l'étude.

Pour la partie 2

• Une tumeur solide avancée documentée sur le plan pathologique ou cytologique ou un lymphome non hodgkinien, avec une maladie mesurable basée sur les critères RECIST 1.1 ou révisés de l'IWG, qui est réfractaire au traitement standard. Les types de tumeurs solides qui seront inclus dans l'étude sont des types suivants dans lesquels la signalisation mTOR est fréquemment activée : cancers de l'endomètre, de la prostate, du sein, de l'estomac, du col de l'utérus, de l'ovaire ou neuroendocrinien, sarcome des tissus mous, NSCLC épidermoïde, carcinome à cellules rénales ou autres types de tumeurs approuvés par le commanditaire.
• Accepter de subir des biopsies tumorales avant et après le traitement.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de tumeurs malignes primaires du système nerveux central
• Maladies gastro-intestinales pouvant affecter l'absorption du DS-3078a de l'avis de l'investigateur
• Sujets avec une glycémie à jeun > 126 mg/dL (> 7 mmol/L)
• Antécédents de diabète sucré (type 1 ou 2) ou d'hémoglobine glycosylée> 7,0% au dépistage
• Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps de l'hépatite C
• Receveur d'un vaccin vivant dans le mois suivant ou pendant le traitement médicamenteux à l'étude
• Utilisation de corticostéroïdes systémiques chroniques (l'utilisation de stéroïdes nasaux ou inhalés est autorisée)
• Sujets nécessitant une supplémentation quotidienne en oxygène
• Receveur d'une allogreffe de cellules souches ou de moelle osseuse
• Présence d'une condition médicale concomitante qui augmenterait le risque de toxicité, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur
• Métastases cérébrales cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant une thérapie avec des stéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés.
• A des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues au grade NCI-CTCAE v4 = <1 ou à la ligne de base.
• Traitement systémique avec thérapie anticancéreuse, thérapie à base d'anticorps, thérapie aux rétinoïdes ou thérapie hormonale dans les 3 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ; ou un traitement avec des nitrosourées ou de la mitomycine C dans les 6 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ; ou un traitement avec des agents ciblés à petite molécule dans les 2 semaines ou 5 demi-vies avant le traitement médicamenteux à l'étude, selon la plus longue des deux.
• Radiothérapie thérapeutique ou chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ou radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude
• Participation à une étude clinique dans les 3 semaines (2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, pour les agents ciblés à petite molécule) avant le traitement médicamenteux à l'étude, ou participation actuelle à d'autres procédures expérimentales
• Traitement concomitant par des inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 et de la glycoprotéine P
• Moins d'une semaine depuis l'utilisation de médicaments à action systémique qui augmentent le pH gastrique, tels que les anti-H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons. Les antiacides doivent être évités dans les 48 heures suivant la première dose de DS 3078a
• Prolongation de l'intervalle QT corrigé par la méthode de Fridericia (QTcF) au repos, où l'intervalle QTcF moyen est > 450 msec sur la base d'un électrocardiogramme en triple (ECG)
• Enceinte ou allaitante
• Toxicomanie ou conditions médicales, psychologiques ou sociales qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique

Pour la partie 2

• Sujets ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur du site catalytique mTOR ou un inhibiteur double PI3K/mTOR (y compris, mais sans s'y limiter, OSI-027, INK128, ADZ8055, AZD2014, WYE12513, PP242, BEZ-235, DS-7423, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 et PF05212384) seront disqualifiés pour participer à l'étude.