DS-3078a（一种口服 TORC1/2 激酶抑制剂）在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中的开放标签、多剂量递增研究

纳入标准：

• 病理学或细胞学证明的晚期实体瘤或淋巴瘤已经复发或标准治疗难以治愈，或没有标准治疗可用。
• 男性或女性 >=18 岁。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =<1

• 具有足够的骨髓功能，定义为：

  • 实体瘤的血小板计数 >=100 x 10^9/L，淋巴瘤的血小板计数 >=75 x 10^9/L，
  • 血红蛋白水平 >=9.0 g/dL，实体瘤 ANC >=1.5 x 10^9/L，淋巴瘤 >=1.0 x 10^9/L。
• 具有足够的肾功能，定义为：

肌酐清除率 >=60 mL/min，或肌酐 =<1.5 x ULN。

• 具有足够的肝功能，定义为：

  • AST/ALT 水平 =<3 x ULN（如果存在肝转移，则 =<5 x ULN）和
  • 胆红素 =<1.5 x ULN。
• 具有足够的凝血功能，定义为凝血酶原时间和活化的部分凝血活酶时间=<1.5 x ULN。
• 受试者必须充分了解他们的疾病和研究方案的研究性质（包括可预见的风险和可能的副作用），并且必须签署机构审查委员会/伦理委员会批准的知情同意书并注明日期（包括健康保险携带和责任法案）授权，如果适用）在执行任何研究特定程序或测试之前。

对于第 2 部分

• 病理学或细胞学证明的晚期实体瘤或非霍奇金淋巴瘤，具有基于 RECIST 1.1 或修订的 IWG 标准的可测量疾病，对标准治疗难以治愈。 将纳入研究的实体瘤类型属于以下类型，其中 mTOR 信号经常被激活：子宫内膜癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌或神经内分泌癌、软组织肉瘤、鳞状细胞 NSCLC、肾细胞癌或申办者批准的其他肿瘤类型。
• 同意接受治疗前和治疗后的肿瘤活检。

排除标准：

• 原发性中枢神经系统恶性肿瘤病史
• 研究者认为可能影响 DS-3078a 吸收的胃肠道疾病
• 空腹血糖 >126 mg/dL (>7 mmol/L) 的受试者
• 筛选时有糖尿病（1 型或 2 型）或糖化血红蛋白 >7.0% 的病史
• 乙肝表面抗原或丙肝抗体阳性
• 在研究药物治疗后 1 个月内或期间接受活疫苗接种者
• 使用慢性全身性皮质类固醇（允许使用鼻腔或吸入类固醇）
• 需要每日补充氧气的受试者
• 同种异体干细胞或骨髓移植的接受者
• 研究者或赞助商认为会增加毒性风险的伴随医疗状况的存在
• 临床活动性脑转移，定义为未经治疗且有症状，或需要类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。
• 具有未解决的先前抗癌治疗的毒性，定义为尚未解决至 NCI-CTCAE v4 等级 =<1 或基线的毒性（脱发除外）。
• 在研究药物治疗前 3 周内接受过抗癌治疗、基于抗体的治疗、类视黄醇治疗或激素治疗的全身治疗；或在研究药物治疗前 6 周内用亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗；或 在研究药物治疗前 2 周或 5 个半衰期内接受小分子靶向药物治疗，以较长者为准。
• 研究药物治疗前 4 周内接受过放射治疗或大手术，或研究药物治疗前 2 周内接受过姑息性放射治疗
• 在研究药物治疗前 3 周内（对于小分子靶向药物，2 周或 5 个半衰期，以较长者为准）参与临床研究，或目前参与其他研究程序
• 与细胞色素 P450 3A4 和 P 糖蛋白的强抑制剂或诱导剂同时治疗
• 自使用增加胃 pH 值的全身作用药物（例如 H2 受体阻滞剂和质子泵抑制剂）后不到 1 周。 首次服用 DS 3078a 后 48 小时内应避免使用抗酸剂
• 通过 Fridericia 方法 (QTcF) 在静息时延长校正后的 QT 间期，根据三次心电图 (ECG)，平均 QTcF 间期 >450 毫秒
• 怀孕或哺乳
• 研究者认为可能会干扰受试者参与临床研究或评估临床研究结果的药物滥用或医学、心理或社会状况

对于第 2 部分

• 先前接受过 mTOR 催化位点抑制剂或双重 PI3K/mTOR 抑制剂（包括但不限于 OSI-027、INK128、ADZ8055、AZD2014、WYE12513、PP242、BEZ-235、DS-7423、XL765、 GDC-0980、SF1126、GSK2126458、PF4691502 和 PF05212384) 将被取消参与研究的资格。