Otevřená studie s více vzestupnými dávkami DS-3078a, perorálního inhibitoru TORC1/2 kinázy, u pacientů s pokročilými pevnými nádory nebo lymfomy

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky nebo cytologicky dokumentovaný pokročilý solidní nádor nebo lymfom, který relaboval nebo je refrakterní na standardní léčbu nebo pro který není dostupná žádná standardní léčba.
• Muži nebo ženy >=18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =<1

• Mají adekvátní funkci kostní dřeně, definovanou jako:

  • Počet krevních destiček >=100 x 10^9/l pro solidní nádory a >=75 x 10^9/l pro lymfomy,
  • Hladina hemoglobinu >=9,0 g/dl a ANC >=1,5 x 10^9/l pro solidní nádory a >=1,0 x 10^9/l pro lymfomy.
• Mají adekvátní funkci ledvin, definovanou jako:

Clearance kreatininu >=60 ml/min nebo kreatinin =<1,5 x ULN.

• Mají dostatečnou funkci jater, definovanou jako:

  • Hladiny AST/ALT =<3 x ULN (=<5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy) a
  • Bilirubin =<1,5 x ULN.
• Mít adekvátní funkci srážení krve, definovanou jako protrombinový čas a aktivovaný parciální tromboplastinový čas =<1,5 x ULN.
• Subjekty musí být plně informovány o své nemoci a vyšetřovací povaze protokolu studie (včetně předvídatelných rizik a možných vedlejších účinků) a musí podepsat a datovat formulář informovaného souhlasu schválený Institucionální revizní radou / etickou komisí (včetně zákona o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění povolení, je-li to relevantní) před provedením jakýchkoli postupů nebo testů specifických pro studii.

Pro část 2

• Patologicky nebo cytologicky dokumentovaný pokročilý solidní nádor nebo non-Hodgkinův lymfom s měřitelným onemocněním na základě RECIST 1.1 nebo revidovaných kritérií IWG, který je refrakterní na standardní léčbu. Typy solidních nádorů, které budou zahrnuty do studie, jsou následující typy, u kterých je často aktivována signalizace mTOR: rakovina endometria, prostaty, prsu, žaludku, děložního čípku, vaječníků nebo neuroendokrinní rakovina, sarkom měkkých tkání, spinocelulární NSCLC, karcinom ledviny nebo jiné typy nádorů schválené sponzorem.
• Souhlaste s tím, že podstoupíte biopsie nádoru před a po léčbě.

Kritéria vyloučení:

• Historie primárních malignit centrálního nervového systému
• Gastrointestinální onemocnění, která by mohla ovlivnit absorpci DS-3078a podle názoru výzkumníka
• Subjekty s glykemií nalačno >126 mg/dl (>7 mmol/l)
• Diabetes mellitus (typ 1 nebo 2) v anamnéze nebo glykosylovaný hemoglobin > 7,0 % při screeningu
• Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti hepatitidě C
• Příjemce živé vakcíny do 1 měsíce po léčbě studovaným lékem nebo v jejím průběhu
• Užívání chronických systémových kortikosteroidů (použití nazálních nebo inhalačních steroidů je povoleno)
• Subjekty vyžadující každodenní doplňkový kyslík
• Příjemce transplantace alogenní kmenové buňky nebo kostní dřeně
• Přítomnost doprovodného zdravotního stavu, který by podle názoru zkoušejícího nebo sponzora zvýšil riziko toxicity
• Klinicky aktivní mozkové metastázy, definované jako neléčené a symptomatické nebo vyžadující léčbu steroidy nebo antikonvulzivními látkami ke kontrole souvisejících symptomů.
• Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na stupeň NCI-CTCAE v4 =<1 nebo výchozí hodnotu.
• Systémová léčba protinádorovou terapií, terapií na bázi protilátek, retinoidní terapií nebo hormonální terapií během 3 týdnů před léčbou studovaným léčivem; nebo léčbu nitrosomočovinami nebo mitomycinem C během 6 týdnů před léčbou studovaným léčivem; nebo léčba látkami cílenými na malé molekuly během 2 týdnů nebo 5 poločasů před léčbou studovaným léčivem, podle toho, co je delší.
• Terapeutické ozařování nebo velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před léčbou studovaným lékem nebo paliativní radiační terapie během 2 týdnů před léčbou studovaným lékem
• Účast na klinické studii během 3 týdnů (2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, u látek cílených na malé molekuly) před léčbou studovaným lékem nebo současná účast na jiných výzkumných postupech
• Současná léčba silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 a glykoproteinu P
• Méně než 1 týden od užívání systémově působících léků, které zvyšují pH žaludku, jako jsou H2-blokátory a inhibitory protonové pumpy. Do 48 hodin po první dávce DS 3078a je třeba se vyhnout podávání antacidů
• Prodloužení korigovaného QT intervalu Fridericiovou metodou (QTcF) v klidu, kde průměrný interval QTcF je >450 ms na základě trojitého elektrokardiogramu (EKG)
• Těhotné nebo kojící
• Zneužívání návykových látek nebo zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které podle názoru zkoušejícího mohou narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie

Pro část 2

• Jedinci, kteří dříve podstoupili léčbu inhibitorem katalytického místa mTOR nebo duálním inhibitorem PI3K/mTOR (včetně, ale bez omezení, OSI-027, INK128, ADZ8055, AZD2014, WYE12513, PP242, BEZ-235, DS-7423, XL765 GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 a PF05212384) budou diskvalifikováni ze vstupu do studie.