Ensayo de fase II de pimasertib frente a dacarbazina en melanoma cutáneo con mutación N-Ras

Criterios de inclusión:

• Sujetos con melanoma cutáneo localmente avanzado o metastásico medible, confirmado histológica o citológicamente (estadio III c o M1ac) N-Ras mutado. Si se desconoce el estado mutacional de N-Ras en la selección, debe definirse prospectivamente antes de la inclusión. Si el estado mutacional de N-Ras ya se conoce antes de la selección, debe confirmarse retrospectivamente después de la inclusión por parte del patrocinador.
• Lesiones tumorales susceptibles de biopsia o tejido tumoral disponible como muestras de archivo.
• Edad mayor o igual a (>=) 18 años.
• Ha leído y entendido el formulario de consentimiento informado y está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado. Entiende completamente los requisitos del ensayo y está dispuesto a cumplir con todas las visitas y evaluaciones del ensayo.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en la visita de selección. A los efectos de este ensayo, las mujeres en edad fértil se definen como: "Todas las mujeres después de la pubertad, a menos que sean posmenopáusicas durante al menos dos años o que sean esterilizadas quirúrgicamente".
• Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a evitar el embarazo mediante el uso de un método anticonceptivo adecuado durante 2 semanas antes, durante y cuatro semanas después de la última dosis del medicamento de prueba. La anticoncepción eficaz se define como el método anticonceptivo con una tasa de fracaso de menos del 1% por año. La anticoncepción adecuada se define de la siguiente manera: dos métodos de barrera o un método de barrera con un dispositivo intrauterino o espermicida o anticonceptivo oral para parejas femeninas de sujetos masculinos.

Criterio de exclusión:

• Tiene tratamiento sistémico previo para melanoma cutáneo metastásico o localmente avanzado (excluyendo tratamiento adyuvante).
• Tiene lesiones no medibles, enfermedad no evaluable por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v. 1.1
• Tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) >1.
• Tiene deterioro de la médula ósea evidenciado por hemoglobina <10,0 g/dl, recuento de neutrófilos <1,5 * 10^9/l, plaquetas <100 * 10^9/l.
• Tiene insuficiencia renal evidenciada por un aclaramiento de creatinina calculado <60 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Tiene anomalías en la función hepática definidas por bilirrubina total >1,5 * Límite superior de la normalidad (ULN), o aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) >2,5 * ULN, para sujetos con compromiso hepático AST/ALT >5 * ULN.
• Tiene anomalías significativas en la conducción cardíaca, incluida la prolongación del intervalo QTc de >480 milisegundos y/o marcapasos o deterioro de la función cardiovascular clínicamente relevante.
• Tiene hipertensión no controlada con medicamentos.
• Tiene una enfermedad degenerativa de la retina (degeneración retiniana hereditaria o degeneración macular relacionada con la edad), antecedentes de uveítis o antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR) o cualquier afección ocular que se considere un factor de riesgo para la OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular) ).
• Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC), a menos que haya recibido tratamiento previo con radioterapia, estable mediante tomografía computarizada durante al menos 3 meses sin evidencia de edema cerebral y sin necesidad de corticosteroides o anticonvulsivos.
• Antecedentes de dificultad para tragar, malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica, o condiciones que puedan dificultar el cumplimiento y/o la absorción del producto probado.
• Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis C activa o hepatitis B activa.
• Se ha sometido a una intervención quirúrgica dentro de los 28 días desde el Día 1 del tratamiento farmacológico del ensayo.
• Ha recibido radioterapia previa extensiva en más del 30% de las reservas de médula ósea, o un trasplante previo de médula ósea/células madre dentro de los 5 años desde el Día 1 del tratamiento farmacológico de prueba.
• Tiene antecedentes de cualquier otra enfermedad médica significativa, como cirugía gástrica mayor o del intestino delgado, drenaje reciente de volúmenes significativos de ascitis o derrame pleural, o tiene una afección psiquiátrica que podría afectar el bienestar del sujeto o impedir la participación plena en el ensayo.
• Tiene hipersensibilidad conocida a la dacarbazina.
• Es una mujer embarazada o lactante.
• Participó en otro ensayo clínico en los últimos 28 días.
• Tiene un nivel de creatina fosfocinasa (CPK) en la línea de base Criterios de terminología común para eventos adversos (NCI CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer Grado >=2 (es decir, > 2,5 * LSN) y/o tiene antecedentes de miositis o rabdomiólisis.
• Es adecuado para el tratamiento con un inhibidor de B-Raf aprobado (criterios de exclusión implementados solo en la enmienda alemana).