Phase-II-Studie mit Pimasertib im Vergleich zu Dacarbazin bei N-Ras-mutiertem kutanem Melanom

Einschlusskriterien:

• Patienten mit messbarem, histologisch oder zytologisch bestätigtem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem kutanem Melanom (Stadium III c oder M1ac) mit N-Ras-Mutation. Wenn der N-Ras-Mutationsstatus beim Screening unbekannt ist, muss er vor dem Einschluss prospektiv definiert werden. Ist der N-Ras-Mutationsstatus bereits vor dem Screening bekannt, muss dieser nach Einschluss durch den Sponsor nachträglich bestätigt werden.
• Biopsiefähige Tumorläsionen oder verfügbares Tumorgewebe als Archivproben.
• Alter größer oder gleich (>=) 18 Jahre.
• Hat die Einverständniserklärung gelesen und verstanden und ist bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben. Versteht die Anforderungen der Studie vollständig und ist bereit, alle Studienbesuche und Bewertungen einzuhalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening-Besuch einen negativen Blut-Schwangerschaftstest haben. Für die Zwecke dieser Studie werden Frauen im gebärfähigen Alter wie folgt definiert: „Alle weiblichen Probanden nach der Pubertät, es sei denn, sie befinden sich seit mindestens zwei Jahren in der Postmenopause oder sind chirurgisch steril“.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen bereit sein, eine Schwangerschaft zu vermeiden, indem sie 2 Wochen vor, während und vier Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anwenden. Als wirksame Verhütungsmethode gilt die Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr. Angemessene Empfängnisverhütung ist wie folgt definiert: zwei Barrieremethoden oder eine Barrieremethode mit einem spermiziden oder intrauterinen Gerät oder orale Kontrazeption für weibliche Partner männlicher Probanden.

Ausschlusskriterien:

• Hat eine vorherige systemische Behandlung für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Hautmelanom (ausgenommen adjuvante Behandlung).
• Weist nicht messbare Läsionen auf, Krankheit kann nicht nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v. 1.1 bewertet werden
• Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) >1.
• Hat eine Beeinträchtigung des Knochenmarks, nachgewiesen durch Hämoglobin <10,0 g/dl, Neutrophilenzahl <1,5 * 10^9/l, Blutplättchen <100 * 10^9/l.
• Hat eine Nierenfunktionsstörung, nachgewiesen durch eine berechnete Kreatinin-Clearance <60 ml/min (gemäß der Cockcroft-Gault-Formel).
• Hat eine Leberfunktionsstörung, definiert durch Gesamtbilirubin > 1,5 * obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5 * ULN, bei Patienten mit Leberbeteiligung AST/ALT > 5 * ULN.
• Hat signifikante Herzleitungsstörungen, einschließlich QTc-Verlängerung von >480 Millisekunden und/oder Herzschrittmacher oder klinisch relevante Beeinträchtigung der kardiovaskulären Funktion.
• Hat Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert wird
• Hat eine retinale degenerative Erkrankung (erbliche Netzhautdegeneration oder altersbedingte Makuladegeneration), eine Uveitis in der Vorgeschichte oder einen retinalen Venenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte oder eine Augenerkrankung, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck). ).
• Hat bekannte aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, es wurde zuvor eine Strahlentherapie behandelt, stabil durch CT-Scan für mindestens 3 Monate ohne Anzeichen eines Hirnödems und keine Notwendigkeit für Kortikosteroide oder Antikonvulsiva.
• Vorgeschichte von Schluckbeschwerden, Malabsorption oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder Zuständen, die die Compliance und/oder Absorption des getesteten Produkts beeinträchtigen können.
• Bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis C oder aktive Hepatitis B.
• Hat sich innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 der Behandlung mit dem Studienmedikament einem chirurgischen Eingriff unterzogen.
• Hat eine umfassende vorherige Strahlentherapie an mehr als 30 % der Knochenmarkreserven oder eine vorherige Knochenmark-/Stammzelltransplantation innerhalb von 5 Jahren ab Tag 1 der Behandlung mit dem Studienmedikament erhalten.
• Hat eine Vorgeschichte einer anderen signifikanten medizinischen Erkrankung wie einer großen Magen- oder Dünndarmoperation, einer kürzlich erfolgten Drainage erheblicher Mengen von Aszites oder Pleuraerguss oder einer psychiatrischen Erkrankung, die das Wohlbefinden des Probanden beeinträchtigen oder die vollständige Teilnahme an der Studie ausschließen könnte.
• Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin.
• Ist eine schwangere oder stillende Frau.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 28 Tage.
• Hat Kreatinphosphokinase (CPK)-Spiegel zu Studienbeginn National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grad >=2 (d. h. > 2,5 * ULN) und/oder hat eine Vorgeschichte von Myositis oder Rhabdomyolyse.
• Ist für die Behandlung mit einem zugelassenen B-Raf-Hemmer geeignet (Ausschlusskriterien nur in deutscher Novelle umgesetzt).