Ipilimumab y radioterapia local en el tratamiento de pacientes con melanoma recurrente, linfoma no Hodgkin, cáncer de colon o recto

Criterios de inclusión:

• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito

  • Antes de realizar cualquier procedimiento de estudio, a los sujetos (o a sus representantes legalmente aceptables) se les describirán los detalles del estudio y se les entregará un documento de consentimiento informado por escrito para que lo lean; luego, si los sujetos aceptan participar en el estudio, indicarán ese consentimiento firmando y fechando el documento de consentimiento informado en presencia del personal del estudio

• Neoplasia maligna confirmada histológicamente

  • En la Fase 1, melanoma confirmado histológicamente.
  • En la Fase 2, melanoma, linfoma no Hodgkin o carcinoma colorrectal confirmados histológicamente
• Debe haber fallado al menos una terapia sistémica o ser intolerante a al menos un tratamiento sistémico anterior
• Debe tener al menos dos lesiones de tamaño evaluable según los criterios modificados de la Organización Mundial de la Salud (mWHO)/Cheson; una de las dos lesiones debe ser susceptible de biopsia (aspirado con aguja gruesa o fina) e inyección intratumoral de hasta 5 ml (diámetro >= 10 mm)
• Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas son elegibles; (Se deben evitar los esteroides sistémicos si es posible, o el sujeto debe estar estable con la dosis clínicamente eficaz más baja, ya que los esteroides pueden interferir con la actividad de ipilimumab si se administran en el momento de la primera dosis de ipilimumab)
• Debe haber pasado al menos 28 días desde el tratamiento con quimioterapia estándar o de investigación, bioquimioterapia, cirugía, radiación, terapia con citocinas o inmunoterapia, y haberse recuperado de cualquier toxicidad clínicamente significativa experimentada durante el tratamiento.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
• Esperanza de vida >= 16 semanas
• Los sujetos deben tener imágenes radiográficas de línea de base (cribado/línea de base), (p. escáneres cerebrales, torácicos, abdominales, pélvicos y óseos con pruebas de imagen específicas que determinará el médico tratante) dentro de las 6 semanas posteriores al inicio de ipilimumab
• Glóbulos blancos (WBC) >= 2000/uL (~2 x 10^9/L)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/uL (~0,5 x 10^9/L)
• Plaquetas >= 75 x 10^3/ul (~75 x 10^9/L)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (se puede transfundir)
• Creatinina =< 2,0 x límite superior de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN para sujetos sin metástasis hepáticas =< 5 veces para metástasis hepáticas
• Bilirrubina =< 2,0 x LSN (excepto para sujetos con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
• Sin infección activa o crónica por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación, de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo; WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica; La posmenopausia se define como:

  • Amenorrea >= 12 meses consecutivos sin otra causa, o
  • Para mujeres con períodos menstruales irregulares y que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) >= 35 mIU/mL
• Mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, o practican la abstinencia o cuando su pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil; WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 72 horas antes del inicio de ipilimumab
• Los hombres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio (y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación) de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo.

Criterio de exclusión:

• Cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 5 años, a excepción del cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado y curado adecuadamente, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ del cuello uterino.
• Enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis progresiva sistémica [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico , vasculitis autoinmune [por ejemplo, Granulomatosis de Wegener]); neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave)
• Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de ipilimumab sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos (EA), como una condición asociada con diarrea frecuente.
• Pacientes con afecciones cardíacas subyacentes que no son elegibles para cirugía por consulta de cardiología
• Cualquier terapia de vacuna no oncológica utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas (hasta 1 mes antes o después de cualquier dosis de ipilimumab)
• Antecedentes de tratamiento previo con ipilimumab o agonista de CD137 previo o inhibidor o agonista de CTLA 4

• Terapia concomitante con cualquiera de los siguientes: interleucina-2 (IL 2), interferón u otros regímenes de inmunoterapia que no sean del estudio; quimioterapia citotóxica; agentes inmunosupresores; otras terapias de investigación; o uso crónico de corticosteroides sistémicos

  • Un historial de EA con IL-2 o Interferón previo no impedirá que los sujetos ingresen al estudio actual
• Cualquier agente en investigación
• Agentes inmunosupresores (a menos que se requieran para tratar posibles EA)
• Corticosteroides sistémicos crónicos (a menos que se requieran para el tratamiento de EA emergentes del tratamiento o para el manejo de signos o síntomas debidos a metástasis cerebrales, previa consulta con el monitor médico de Bristol-Myers Squibb [BMS])
• Prisioneros o sujetos que son detenidos obligatoriamente (encarcelados involuntariamente) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., infecciosa)

• Mujeres en edad fértil (WOCBP) que:

  • No desea o no puede usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 8 semanas después de la suspensión del fármaco del estudio, o
  • Tener una prueba de embarazo positiva al inicio, o
  • Está embarazada o amamantando
• Las personas con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante todo el tratamiento y durante al menos 8 semanas después de suspender ipilimumab; los WOCBP sexualmente activos deben utilizar un método eficaz de control de la natalidad durante el curso del estudio, de tal manera que se minimice el riesgo de fracaso; antes de la inscripción en el estudio, se debe informar a la WOCBP sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el estudio y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional; todos los WOCBP DEBEN tener una prueba de embarazo negativa antes de recibir ipilimumab por primera vez; si la prueba de embarazo es positiva, la paciente no debe recibir ipilimumab y no debe inscribirse en el estudio