Inhibidor de Akt MK-2206 y anastrozol con o sin acetato de goserelina en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en estadio II-III
Un ensayo de fase II de neoadyuvante MK-2206 en combinación con anastrozol si es posmenopáusica o anastrozol y goserelina si es premenopáusica en mujeres con cáncer de mama invasivo positivo para el receptor de estrógeno mutante PIK3CA en estadio clínico 2 o 3 y negativo para HER2
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Determinar la tasa de respuesta patológica completa (pCR) del neoadyuvante MK-2206 (inhibidor de Akt MK-2206) en combinación con anastrozol (se agrega goserelina [acetato de goserelina] si es premenopáusica) en mujeres con estadio clínico II o III fosfatidlinositol-4 ,5-bisfosfato 3-quinasa, subunidad catalítica alfa (PIK3CA) mutado receptor de estrógeno (ER)+/receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2)- cáncer de mama.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Determinar el perfil de seguridad del neoadyuvante MK-2206 en combinación con anastrozol (se agrega goserelina si es premenopáusica) en mujeres con cáncer de mama ER+/HER2- mutado en PIK3CA en estadio clínico II o III.
II. Estimar la tasa de respuesta clínica y respuesta radiológica utilizando los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
OBJETIVOS TERCIARIOS:
I. Para mujeres pre y posmenopáusicas por separado, examinar los niveles séricos de estradiol antes del prerregistro, antes del registro, después de 2 ciclos de anastrozol más MK-2206 (ciclo 3, día 1) y antes de la cirugía.
II. Examinar el cambio porcentual en el índice apoptótico después de 2 semanas de terapia combinada con MK-2206 y anastrozol (ciclo 1, día 17) en relación con el índice apoptótico después de 4 semanas de tratamiento con anastrozol solo (antes de MK-2206).
tercero Examinar el cambio en los niveles de Ki67 después de 2 semanas de terapia combinada con MK-2206 y anastrozol (día 17 del ciclo 1) en relación con eso después de 4 semanas de tratamiento con anastrozol solo (antes de MK-2206).
IV. Estimar la proporción de pacientes cuyos valores de Ki67 son como máximo del 10 % después de 2 semanas de terapia combinada con MK-2206 y anastrozol (ciclo 1 día 17) entre aquellos cuyo Ki67 fue superior al 10 % o más después de 4 semanas de tratamiento con anastrozol solo (anterior a MK-2206).
V. Examinar el efecto farmacodinámico de MK-2206 en combinación con anastrozol (o anastrozol en combinación con goserelina) sobre la señalización de la vía PI3K utilizando muestras de tumores recolectadas en serie.
VI. Explorar los mecanismos moleculares que podrían afectar la respuesta tumoral a la combinación de MK-2206 y anastrozol (o anastrozol en combinación con goserelina) en el cáncer de mama ER+ mutante PIK3CA.
VIII. Examinar el estado de mutación de PIK3CA en el ácido desoxirribonucleico (ADN) plasmático circulante antes y después de la terapia en sangre periférica recolectada en serie (pre anastrozol, pre MK-2206, ciclo 1 día 17 y en el momento de la cirugía) y correlacionar con el tumor estado del tejido PIK3CA.
VIII. Examinar el estado de mutación de PIK3CA del cáncer residual recolectado en el momento de la cirugía después de 4 ciclos de neoadyuvante MK-2206 y anastrozol.
DESCRIBIR:
Los pacientes reciben el inhibidor de Akt MK-2206 por vía oral (PO) los días 2, 9, 16 y 23; anastrozol PO diariamente en los días 1-28; y acetato de goserelina por vía subcutánea (SC) el día 1 (solo pacientes premenopáusicas). El tratamiento se repite cada 28 días durante 4 cursos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
La cirugía de atención estándar (cirugía de mama y ganglios linfáticos axilares) se realiza de 1 a 3 semanas después de la última dosis del inhibidor de Akt MK-2206.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes durante 30 a 60 días.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85259
- Mayo Clinic in Arizona
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
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Iowa
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Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
- University of Iowa/Holden Comprehensive Cancer Center
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
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Saint Louis Park, Minnesota, Estados Unidos, 55416
- Metro Minnesota Community Oncology Research Consortium
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University School of Medicine
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
- University of Wisconsin Hospital and Clinics
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Cáncer de mama clínico T2-T4c, cualquier N, M0 invasivo ER+ (puntuación Allred de 6-8) y HER2 negativo (0 o 1+ por inmunohistoquímica [IHC] o hibridación in situ con fluorescencia [FISH] negativa para amplificación), por American Joint Estadificación clínica de la séptima edición del Comité sobre el Cáncer (AJCC), cuyo objetivo es la cirugía para extirpar completamente el tumor en la mama y el ganglio linfático;
- Nota: si la paciente tiene carcinoma invasor o ductal in situ (CDIS) en la mama contralateral, la paciente no es elegible para este estudio
- >= 1 lesión medible que es palpable, su tamaño puede medirse con cinta bidimensional, regla o técnica de calibrador, y el tamaño mínimo del diámetro del tumor más grande es mayor a 2,0 cm por imagen o examen físico
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
- Esperanza de vida > 4 meses
- Leucocitos >= 3,000/mcL
- Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
- Plaquetas >= 100.000/mcL
- Bilirrubina total =< límite superior de la normalidad (LSN)
- Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
- Creatinina =< ULN O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con creatinina por encima de lo normal institucional
- Paciente con diabetes mellitus: glucosa en ayunas =< 120 mg/dL y hemoglobina A1c (HbA1c) =< 8%
- Prueba de embarazo en suero negativa = < 7 días antes de la preinscripción para mujeres en edad fértil
- Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
La paciente es posmenopáusica o premenopáusica.
NOTA: mujeres posmenopáusicas, verificadas por
- Ooforectomía quirúrgica bilateral, o
- Sin menstruaciones espontáneas >= 1 año o
- Sin menstruaciones por < 1 año con hormona foliculoestimulante (FSH) y niveles de estradiol en rango posmenopáusico, según estándares institucionales o
Mujeres premenopáusicas, verificadas por:
- Menstruaciones regulares o
- Niveles de FSH y estradiol en rango premenopáusico, según estándares institucionales
- Disponibilidad para proporcionar muestras biológicas para la secuenciación de PIK3CA y estudios correlativos
- Positivo para la mutación PIK3CA según las pruebas del laboratorio central
- En mujeres premenopáusicas, nivel de estradiol sérico en el rango posmenopáusico = < 7 días antes del registro
Criterio de exclusión:
Cualquiera de los siguientes para el tratamiento de este cáncer, incluidos:
- Cirugía
- Radioterapia
- Quimioterapia
- Bioterapia
- terapia hormonal
- Agente en investigación antes del ingreso al estudio
- Recibir cualquier otro agente en investigación
- Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK-2206 u otros agentes utilizados en este estudio
- Muestreo previo de ganglios linfáticos axilares (biopsia de ganglios linfáticos centinela o disección de ganglios linfáticos axilares); NOTA: la aspiración con aguja fina (FNA) de los ganglios linfáticos axilares es aceptable
- Cáncer invasivo o CDIS en la mama contralateral
Recibir cualquier medicamento o sustancia que sea un fuerte inhibidor o inductor del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP450 3A4);
- NOTA: el metabolismo oxidativo de MK-2206 en microsomas hepáticos humanos está catalizado principalmente por CYP3A4, aunque también se produce glucuronidación directa; se requiere un período de lavado de al menos 7 días en pacientes que estaban tomando previamente inhibidores o inductores potentes de CYP.450 3A4; Se recomienda a los pacientes que actualmente toman inhibidores o inductores moderados de CYP450 3A4 que cambien a otros medicamentos que no interactúen con CYP450 3A4.
- Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) (definido como un intervalo QTc > 480 ms) u otras anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG)
- Recibir cualquier medicamento o sustancia con riesgo de torsades de pointes; Nota: los medicamentos o sustancias de la lista "Medicamentos con Riesgo de Torsades de Pointes" están prohibidos; Los medicamentos o sustancias de la lista "Medicamentos con riesgo posible o condicional de Torsades de Pointes" se pueden usar durante el estudio con extrema precaución y control cuidadoso.
Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:
- Infección en curso o activa
- Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
- Angina de pecho inestable
- Arritmia cardíaca sintomática no controlada
- Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
Cualquiera de los siguientes:
- Mujeres embarazadas
- Mujeres en lactancia
- Mujeres en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados
- NOTA: se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MK-2206; las mujeres en edad fértil deben usar dos formas de anticoncepción (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio
- Pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral combinada; NOTA: Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando son tratados con terapia supresora de la médula ósea
- Evidencia de cáncer inflamatorio (presentación clínica de eritema cutáneo que afecta a más de un tercio de la mama o evidencia patológica de afectación linfática dérmica)
- Se excluyen los pacientes con enfermedad metastásica conocida.
- Uso actual de la terapia de anticoagulación terapéutica
- Biopsia escisional previa del cáncer de mama
- Cualquier condición (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en la incapacidad de tomar medicamentos orales o la necesidad de alimentación intravenosa [IV], procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción) que perjudique la capacidad de los pacientes para tragar las tabletas de MK-2206
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento (MK2206, anastrozol, acetato de goserelina)
Los pacientes reciben el inhibidor de Akt MK-2206 PO los días 2, 9, 16 y 23; anastrozol PO diariamente en los días 1-28; y acetato de goserelina SC el día 1 (solo pacientes premenopáusicas).
El tratamiento se repite cada 28 días durante 4 cursos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
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Estudios correlativos
Estudios correlativos
Orden de compra dada
Otros nombres:
Orden de compra dada
Otros nombres:
Dado SC
Otros nombres:
Administrado antes de la cirugía de atención estándar
Otros nombres:
Someterse a una cirugía de atención estándar
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta patológica completa
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía (hasta 3 semanas después de 4 ciclos de 28 días)
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Se considera que cualquier mujer cuyo valor de Ki67 sea ≤10 % en el día 17 del ciclo 1 de tratamiento combinado que no reciba un tratamiento alternativo antes de la cirugía y no tenga evidencia histológica de células tumorales invasoras en la muestra quirúrgica de mama y los ganglios linfáticos axilares tiene un diagnóstico patológico. respuesta completa (pCR).
Se calculará un intervalo de confianza del noventa por ciento para la verdadera tasa de respuesta patológica completa utilizando el enfoque de Duffy-Santer.
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En el momento de la cirugía (hasta 3 semanas después de 4 ciclos de 28 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta clínica
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el final del ciclo 4 (ciclos de 28 días)
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La tasa de respuesta clínica se estima dividiendo el número de pacientes cuya enfermedad cumple con los criterios de la OMS de respuesta completa o parcial basada en el examen físico por el número total de pacientes elegibles.
La respuesta completa (CR) se define como la desaparición de todas las enfermedades conocidas según las mediciones realizadas al finalizar la terapia neoadyuvante.
La respuesta parcial (RP) se define como una disminución del 50 % o más en el producto de las medidas bidimensionales de la lesión (tamaño total del tumor) entre las medidas previas al tratamiento y las medidas tomadas al finalizar la terapia neoadyuvante.
Se calculará un intervalo de confianza del noventa por ciento para la verdadera tasa de respuesta clínica utilizando el enfoque de Duffy-Santer.
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Línea de base hasta el final del ciclo 4 (ciclos de 28 días)
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Incidencia de eventos adversos, según los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el final del ciclo 4 (ciclos de 28 días)
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Se registrará el grado máximo para cada tipo de evento adverso para cada paciente, y se revisarán tablas de frecuencia para determinar patrones.
Para este criterio de valoración, informamos el número de pacientes que informaron un evento adverso de grado 3 o superior durante el tratamiento neoadyuvante.
Una lista completa de todos los eventos adversos informados se encuentra en la sección Eventos adversos del informe.
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Línea de base hasta el final del ciclo 4 (ciclos de 28 días)
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Tasa de respuesta radiológica
Periodo de tiempo: Línea de base y finalización del ciclo 4 (ciclos de 28 días)
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La tasa de respuesta clínica se estima por el número de pacientes cuya enfermedad cumple con los criterios de la OMS de respuesta completa o parcial basada en la evaluación radiográfica (mamografía o ultrasonido) dividido por el número total de pacientes elegibles.
La respuesta completa (CR) se define como la desaparición de todas las enfermedades conocidas según las mediciones realizadas al finalizar la terapia neoadyuvante.
La respuesta parcial (RP) se define como una disminución del 50 % o más en el producto de las medidas bidimensionales de la lesión (tamaño total del tumor) entre las medidas previas al tratamiento y las medidas tomadas al finalizar la terapia neoadyuvante.
Se calculará un intervalo de confianza del noventa por ciento para la verdadera tasa de respuesta clínica utilizando el enfoque de Duffy-Santer.
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Línea de base y finalización del ciclo 4 (ciclos de 28 días)
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en los niveles de Ki67
Periodo de tiempo: Desde 2 semanas de terapia combinada con el inhibidor de Akt MK2206 y anastrozol (día 17 del curso 1) hasta después de 4 semanas de tratamiento con anastrozol solo
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Desde 2 semanas de terapia combinada con el inhibidor de Akt MK2206 y anastrozol (día 17 del curso 1) hasta después de 4 semanas de tratamiento con anastrozol solo
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Cambio porcentual en el índice apoptótico
Periodo de tiempo: Desde 2 semanas de terapia combinada con el inhibidor de Akt MK2206 y anastrozol (día 17 del curso 1) hasta después de 4 semanas de tratamiento con anastrozol solo
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Desde 2 semanas de terapia combinada con el inhibidor de Akt MK2206 y anastrozol (día 17 del curso 1) hasta después de 4 semanas de tratamiento con anastrozol solo
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Proporción de pacientes cuyos valores de Ki67 son como máximo 10 %
Periodo de tiempo: Desde 2 semanas de terapia combinada con el inhibidor de Akt MK2206 y anastrozol (día 17 del curso 1) hasta después de 4 semanas de tratamiento con anastrozol solo
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Se construirán intervalos de confianza binomiales del 95 % para la verdadera proporción de pacientes cuyo valor de ki67 antes del inhibidor de Akt MK2206 sea como máximo del 10 %, así como para la verdadera proporción de pacientes con un valor de C1D17 Ki67 que sea como máximo del 10 % entre esos pacientes cuyo inhibidor pre Akt MK2206 Ki67 fue superior al 10%.
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Desde 2 semanas de terapia combinada con el inhibidor de Akt MK2206 y anastrozol (día 17 del curso 1) hasta después de 4 semanas de tratamiento con anastrozol solo
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Niveles séricos de estradiol
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio, después de 4 semanas de anastrozol solo, el día 1 del ciclo 3 y antes de la cirugía
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Al inicio del estudio, después de 4 semanas de anastrozol solo, el día 1 del ciclo 3 y antes de la cirugía
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El efecto farmacodinámico del inhibidor de Akt MK2206 en combinación con anastrozol en las actividades de la ruta PI3K, evaluado por fosforoproteómica y análisis inmunohistoquímico en biopsias tumorales en serie
Periodo de tiempo: Hasta 3 semanas después de la última dosis del inhibidor de Akt MK-2206
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Hasta 3 semanas después de la última dosis del inhibidor de Akt MK-2206
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Cynthia Ma, Mayo Clinic Cancer Center P2C
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de la piel
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades de los senos
- Neoplasias de mama
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Antagonistas de hormonas
- Inhibidores de la aromatasa
- Inhibidores de la síntesis de esteroides
- Antagonistas de estrógeno
- Goserelina
- Anastrozol
Otros números de identificación del estudio
- NCI-2013-00080 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA015083 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- N01CM00071 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- N01CM00099 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- MC1139 (Otro identificador: Mayo Clinic Cancer Center P2C)
- 9170 (Otro identificador: CTEP)
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