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Akt 抑制剂 MK-2206 和阿那曲唑联合或不联合醋酸戈舍瑞林治疗 II-III 期乳腺癌患者

2018年4月6日 更新者：National Cancer Institute (NCI)

新辅助 MK-2206 与绝经后阿那曲唑或绝经前阿那曲唑和戈舍瑞林联合用于临床 2 期或 3 期 PIK3CA 突变型雌激素受体阳性和 HER2 阴性浸润性乳腺癌女性的 II 期试验

该 II 期试验研究 Akt 抑制剂 MK-2206 (MK-2206) 和阿那曲唑联合或不联合醋酸戈舍瑞林在治疗 II-III 期乳腺癌患者中的疗效。 MK-2206 可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。 雌激素会导致乳腺癌细胞的生长。 使用阿那曲唑和醋酸戈舍瑞林的激素疗法可以通过阻断肿瘤细胞对雌激素的使用来对抗乳腺癌。 一起给予 MK-2206、阿那曲唑和醋酸戈舍瑞林可能会杀死更多的肿瘤细胞。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 确定新辅助 MK-2206（Akt 抑制剂 MK-2206）与阿那曲唑（绝经前添加戈舍瑞林 [醋酸戈舍瑞林]）联合治疗临床 II 期或 III 期磷脂肌醇 4 期女性的病理完全缓解率 (pCR) ,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α (PIK3CA) 突变的雌激素受体 (ER)+/人表皮生长因子受体 2 (HER2)- 乳腺癌。

次要目标：

I. 确定新辅助 MK-2206 联合阿那曲唑（戈舍瑞林，如果绝经前加用）在临床 II 期或 III 期 PIK3CA 突变 ER+/HER2- 乳腺癌女性中的安全性。

二。 使用世界卫生组织 (WHO) 标准估计临床反应率和放射学反应率。

三级目标：

I. 分别针对绝经前和绝经后妇女，在预登记前、登记前、阿那曲唑加 MK-2206 的 2 个周期（第 3 周期第 1 天）和术前检查血清雌二醇水平。

二。 检查 MK-2206 和阿那曲唑联合治疗 2 周后（第 1 周期第 17 天）相对于单独使用阿那曲唑治疗 4 周后（MK-2206 前）细胞凋亡指数的百分比变化。

三、 检查 MK-2206 和阿那曲唑联合治疗 2 周后（第 1 周期第 17 天）相对于单独使用阿那曲唑治疗 4 周后（MK-2206 前）Ki67 水平的变化。

四、 估计在接受 MK-2206 和阿那曲唑（第 1 周期第 17 天）联合治疗 2 周后 Ki67 值最多为 10% 的患者在接受阿那曲唑治疗 4 周后 Ki67 超过 10% 或更高的患者中所占的比例单独（MK-2206 之前）。

V. 使用连续收集的肿瘤标本检查 MK-2206 联合阿那曲唑（或阿那曲唑联合戈舍瑞林）对 PI3K 通路信号的药效学影响。

六。 探索可能影响 PIK3CA 突变 ER+ 乳腺癌中肿瘤对 MK-2206 和阿那曲唑（或阿那曲唑联合戈舍瑞林）组合反应的分子机制。

七。 检查连续收集的外周血（阿那曲唑前、MK-2206 前、第 1 周期第 17 天和手术时）治疗前后循环血浆脱氧核糖核酸 (DNA) 中的 PIK3CA 突变状态，并与肿瘤相关联组织 PIK3CA 状态。

八。 检查 4 个新辅助 MK-2206 和阿那曲唑周期后手术时收集的残余癌的 PIK3CA 突变状态。

大纲：

患者在第 2、9、16 和 23 天口服 (PO) Akt 抑制剂 MK-2206；第 1-28 天每天口服阿那曲唑；和第 1 天皮下注射醋酸戈舍瑞林 (SC)（仅限绝经前患者）。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗 4 个疗程。

在最后一剂 Akt 抑制剂 MK-2206 后 1-3 周进行标准护理手术（乳房和腋窝淋巴结手术）。

完成研究治疗后，对患者进行 30-60 天的随访。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

16

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Arizona
      • Scottsdale、Arizona、美国、85259
        • Mayo Clinic in Arizona
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60637
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
    • Iowa
      • Iowa City、Iowa、美国、52242
        • University of Iowa/Holden Comprehensive Cancer Center
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、美国、21287
        • Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
    • Minnesota
      • Rochester、Minnesota、美国、55905
        • Mayo Clinic
      • Saint Louis Park、Minnesota、美国、55416
        • Metro Minnesota Community Oncology Research Consortium
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63110
        • Washington University School of Medicine
    • Wisconsin
      • Madison、Wisconsin、美国、53792
        • University of Wisconsin Hospital and Clinics

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

女性

描述

纳入标准：

  • 临床 T2-T4c，任何 N、M0 侵袭性 ER+（Allred 评分为 6-8）和 HER2 阴性（免疫组织化学 [IHC] 为 0 或 1+ 或荧光原位杂交 [FISH] 扩增阴性）乳腺癌，American Joint癌症委员会 (AJCC) 第 7 版临床分期，目标是通过手术完全切除乳腺和淋巴结中的肿瘤；

    • 注意：如果患者的对侧乳房有浸润性或导管原位癌 (DCIS)，则患者不符合本研究的资格
  • >=1个可触及的可测量病灶，其大小可用二维尺、尺或卡尺技术测量，影像学或体格检查最大肿瘤直径的最小尺寸大于2.0 cm
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2
  • 预期寿命 > 4 个月
  • 白细胞 >= 3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
  • 血小板 >= 100,000/mcL
  • 总胆红素 =< 正常上限 (ULN)
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/和丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN
  • 肌酐 =< ULN 或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐高于机构正常值的患者
  • 糖尿病患者：空腹血糖 =< 120 mg/dL 和血红蛋白 A1c (HbA1c) =< 8%
  • 血清妊娠试验阴性 =< 育龄妇女预登记前 7 天
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意书

  • 患者处于绝经后或绝经前

    • 注意：绝经后妇女，经验证

      • 双侧手术卵巢切除术，或
      • 无自发月经 >= 1 年或
      • 根据机构标准，卵泡刺激素 (FSH) 和雌二醇水平在绝经后范围内的月经 < 1 年或

    • 绝经前妇女，经验证：

      • 月经正常或
      • 根据机构标准，FSH 和雌二醇水平处于绝经前范围
  • 愿意为 PIK3CA 测序和相关研究提供生物样本
  • 基于中央实验室检测的 PIK3CA 突变呈阳性
  • 在绝经前妇女中，绝经后范围内的血清雌二醇水平 =< 注册前 7 天

排除标准：

  • 以下任何一项用于治疗这种癌症，包括：

    • 外科手术
    • 放射治疗
    • 化疗
    • 生物疗法
    • 荷尔蒙疗法
    • 进入研究前的研究代理人
  • 接受任何其他调查代理人
  • 归因于与 MK-2206 或本研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
  • 先前的腋窝淋巴结取样（前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫术）；注意：腋窝淋巴结的细针穿刺 (FNA) 是可以接受的
  • 对侧乳房浸润性癌或导管原位癌

  • 接受任何药物或物质，这些药物或物质是细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP450 3A4) 的强抑制剂或诱导剂；

    • 注：MK-2206 在人肝微粒体中的氧化代谢主要由 CYP3A4 催化，但也会发生直接葡萄糖醛酸化；先前服用强效 CYP.450 3A4 抑制剂或诱导剂的患者需要至少 7 天的清除期；鼓励目前正在服用 CYP450 3A4 中度抑制剂或诱导剂的患者改用其他不与 CYP450 3A4 相互作用的药物
  • 校正后的 QT 间期 (QTc) 延长（定义为 QTc 间期 > 480 毫秒）或其他显着的心电图 (ECG) 异常
  • 接受任何有尖端扭转型室性心动过速风险的药物或物质；注意：禁止使用“具有尖端扭转型室性心动过速风险的药物”清单中的药物或物质；在研究期间可以极其谨慎和仔细监测地使用“具有尖端扭转型室性心动过速的可能或有条件风险的药物”列表中的药物或物质

  • 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

    • 持续或活动性感染
    • 症状性充血性心力衰竭
    • 不稳定型心绞痛
    • 不受控制的症状性心律失常
    • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况

  • 以下任何一项：

    • 孕妇
    • 哺乳期妇女
    • 不愿采取适当避孕措施的育龄妇女
    • 注意：如果母亲接受 MK-2206 治疗，则应停止母乳喂养；有生育能力的女性必须在进入研究之前和参与研究期间使用两种避孕方法（激素或屏障避孕方法；禁欲）
  • 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者；注意：接受抗逆转录病毒联合治疗的 HIV 阳性患者不符合资格；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加
  • 炎症性癌症的证据（皮肤红斑累及三分之一以上乳房的临床表现或真皮淋巴受累的病理学证据）
  • 患有已知转移性疾病的患者被排除在外
  • 目前使用的治疗性抗凝疗法
  • 先前的乳腺癌切除活检
  • 损害患者吞咽 MK-2206 片剂能力的任何情况（例如，导致无法口服药物或需要静脉 [IV] 营养、影响吸收的先前手术程序的胃肠道疾病）

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗（MK2206、阿那曲唑、醋酸戈舍瑞林）
患者在第 2、9、16 和 23 天接受 Akt 抑制剂 MK-2206 PO；第 1-28 天每天口服阿那曲唑；和第 1 天皮下注射醋酸戈舍瑞林（仅限绝经前患者）。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗 4 个疗程。
其他：实验室生物标志物分析
相关研究
其他：药理研究
相关研究
药品：Akt 抑制剂 MK2206
给定采购订单
其他名称：
  • MK2206
药品：阿那曲唑
给定采购订单
其他名称：
  • 瑞宁得
  • 阿那曲唑
  • ICI D1033
  • ICI-D1033
  • ZD-1033
药品：醋酸戈舍瑞林
鉴于SC
其他名称：
  • ZDX
  • 唑雷得
程序：新辅助治疗
在标准护理手术前给予
其他名称：
  • 诱导治疗
  • 新辅助
  • 术前治疗
程序：治疗性常规手术
接受标准护理手术

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
病理完全缓解率
大体时间：手术时（4、28 天周期后最多 3 周）
任何在联合治疗的第 1 周期第 17 天 Ki67 值≤10%且在手术前未接受替代治疗且在手术乳房标本和腋窝淋巴结中没有浸润性肿瘤细胞的组织学证据的任何女性被认为具有病理学完全反应（PCR）。 将使用 Duffy-Santer 方法计算真实病理学完全反应率的 90% 置信区间。
手术时（4、28 天周期后最多 3 周）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
临床反应率
大体时间：基线到第 4 周期结束（28 天周期）
临床缓解率的估算方法是，根据体格检查，疾病符合 WHO 完全或部分缓解标准的患者人数除以符合条件的患者总数。 完全缓解 (CR) 定义为根据新辅助治疗完成时进行的测量，所有已知疾病消失。 部分反应 (PR) 定义为治疗前测量值与新辅助治疗完成时测量值之间的病灶二维测量值（总肿瘤大小）减少 50% 或更多。 将使用 Duffy-Santer 方法计算真实临床反应率的 90% 置信区间。
基线到第 4 周期结束（28 天周期）
不良事件的发生率，基于国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版
大体时间：基线到第 4 周期结束（28 天周期）
将为每位患者记录每种不良事件的最高等级，并将审查频率表以确定模式。 对于此终点，我们报告了在新辅助治疗期间报告 3 级或更高级别不良事件的患者数量。 所有报告的不良事件的完整列表在报告的不良事件部分。
基线到第 4 周期结束（28 天周期）
放射反应率
大体时间：第 4 周期的基线和完成（28 天周期）
临床缓解率的估算方法是，根据影像学评估（乳房 X 线照片或超声检查），疾病符合 WHO 完全或部分缓解标准的患者人数除以符合条件的患者总数。 完全缓解 (CR) 定义为根据新辅助治疗完成时进行的测量，所有已知疾病消失。 部分反应 (PR) 定义为治疗前测量值与新辅助治疗完成时测量值之间的病灶二维测量值（总肿瘤大小）减少 50% 或更多。 将使用 Duffy-Santer 方法计算真实临床反应率的 90% 置信区间。
第 4 周期的基线和完成（28 天周期）

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
Ki67 水平的变化
大体时间：从使用 Akt 抑制剂 MK2206 和阿那曲唑联合治疗 2 周（第 1 疗程第 17 天）到单独使用阿那曲唑治疗 4 周后
从使用 Akt 抑制剂 MK2206 和阿那曲唑联合治疗 2 周（第 1 疗程第 17 天）到单独使用阿那曲唑治疗 4 周后
凋亡指数的百分比变化
大体时间：从使用 Akt 抑制剂 MK2206 和阿那曲唑联合治疗 2 周（第 1 疗程第 17 天）到单独使用阿那曲唑治疗 4 周后
从使用 Akt 抑制剂 MK2206 和阿那曲唑联合治疗 2 周（第 1 疗程第 17 天）到单独使用阿那曲唑治疗 4 周后
Ki67值最多为10%的患者比例
大体时间：从使用 Akt 抑制剂 MK2206 和阿那曲唑联合治疗 2 周（第 1 疗程第 17 天）到单独使用阿那曲唑治疗 4 周后
将针对前 Akt 抑制剂 MK2206 ki67 值最多为 10% 的患者的真实比例以及这些患者中 C1D17 Ki67 值最多为 10% 的患者的真实比例构建 95% 二项式置信区间其前 Akt 抑制剂 MK2206 Ki67 超过 10%。
从使用 Akt 抑制剂 MK2206 和阿那曲唑联合治疗 2 周（第 1 疗程第 17 天）到单独使用阿那曲唑治疗 4 周后
血清雌二醇水平
大体时间：在基线时，单独使用阿那曲唑 4 周后，第 3 疗程的第 1 天，以及术前
在基线时，单独使用阿那曲唑 4 周后，第 3 疗程的第 1 天，以及术前
Akt 抑制剂 MK2206 联合 Anastrozole 对 PI3K 通路活性的药效学影响，通过磷酸蛋白质组学和免疫组织化学分析对连续肿瘤活检进行评估
大体时间：最后一剂 Akt 抑制剂 MK-2206 后最多 3 周
最后一剂 Akt 抑制剂 MK-2206 后最多 3 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 首席研究员：Cynthia Ma、Mayo Clinic Cancer Center P2C

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2013年1月1日

初级完成 (实际的)

2015年5月1日

研究完成 (实际的)

2015年5月5日

研究注册日期

首次提交

2013年1月23日

首先提交符合 QC 标准的

2013年1月23日

首次发布 (估计)

2013年1月25日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2018年5月8日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2018年4月6日

最后验证

2018年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NCI-2013-00080 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • P30CA015083 (美国 NIH 拨款/合同)
  • N01CM00071 (美国 NIH 拨款/合同)
  • N01CM00099 (美国 NIH 拨款/合同)
  • MC1139 (其他标识符：Mayo Clinic Cancer Center P2C)
  • 9170 (其他标识符：CTEP)

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