Ph II Cilengitide Plus Bevacizumab para glioblastoma recurrente (GBM)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes con glioblastoma intracraneal (GBM) comprobado histológicamente serán elegibles para este protocolo. Los pacientes serán elegibles si la histología original era un glioma de bajo grado y se realiza un diagnóstico histológico posterior de un glioblastoma. a) Se requiere una revisión patológica central para ingresar al estudio. El neuropatólogo del estudio debe enviar y revisar los portaobjetos teñidos con H y E del diagnóstico o una muestra de tumor más reciente O secciones de tumor sin teñir. b) Se requiere presentar un bloque tumoral incrustado en parafina (preferido) o 15 portaobjetos de sección tumoral sin teñir en el momento del registro.
2. Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado indicando que son conscientes de la naturaleza de investigación de este estudio. Los pacientes deben haber firmado una autorización para la divulgación de su información de salud protegida. Los pacientes deben estar registrados en la base de datos de la Oficina de Investigación Clínica Multicéntrica (OMCR) del MD Anderson Cancer Center antes del tratamiento con el fármaco del estudio.
3. Los pacientes deben tener >/= 18 años.
4. Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky de >/= 70
5. En el momento del registro: los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de la terapia anterior: >/= 28 días de cualquier agente en investigación, >/= 28 días de la terapia citotóxica previa (>/= 7 días de la administración diaria previa [es decir, metronómicos] agentes citotóxicos), >/= 14 días para vincristina, >/= 42 días para nitrosoureas, >/= 21 días para la administración de procarbazina y >/= 7 días para agentes no citotóxicos, p. ej., interferón, tamoxifeno, talidomida , ácido cis-retinoico, etc. (el radiosensibilizador no cuenta). Cualquier pregunta relacionada con la definición de agentes no citotóxicos debe dirigirse al presidente del estudio.
6. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea (ANC >/= 1.000/mm3, recuento de plaquetas >/= 100.000/mm3 y hemoglobina >/= 10 g/dl), función hepática adecuada (SGOT < 2,5 veces ULN y bilirrubina < 2 veces ULN) y función renal adecuada (creatinina < 1,5 veces ULN) antes de iniciar la terapia. Estas pruebas deben realizarse dentro de los 14 días anteriores a la fecha de inicio del tratamiento. El nivel de elegibilidad para la hemoglobina se puede alcanzar por transfusión.
7. Los pacientes deben haber mostrado evidencia radiográfica inequívoca de progresión tumoral mediante resonancia magnética o tomografía computarizada. Se debe realizar una exploración dentro de los 14 días anteriores a la fecha de inicio del tratamiento y con una dosis de esteroides que se ha mantenido estable o en disminución durante al menos 5 días. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva RM/TC de referencia. Se debe usar el mismo tipo de exploración, es decir, MRI o CT, durante todo el período del protocolo de tratamiento para la medición del tumor.
8. Los pacientes que se hayan sometido a una resección reciente de un tumor recurrente o progresivo serán elegibles siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes: a). Se han recuperado de los efectos de la cirugía y tienen al menos cuatro semanas desde la craneotomía o al menos 1 semana desde la biopsia estereotáctica. b). La enfermedad residual después de la resección de GBM recurrente no es obligatoria para la elegibilidad en el estudio. Para evaluar mejor la extensión de la enfermedad residual después de la operación, se debe realizar una TC/RM a más tardar 96 horas en el período postoperatorio inmediato o al menos 4 semanas después de la operación, dentro de los 14 días anteriores a la fecha de inicio del tratamiento. Si el escaneo de 96 horas es más de 14 días antes del registro, se debe repetir el escaneo. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética/TC de referencia con una dosis estable de esteroides durante al menos 5 días.
9. Los pacientes deben haber fracasado en la radioterapia previa y deben tener un intervalo mayor o igual a 12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta el ingreso al estudio, a menos que haya una nueva área de realce consistente con un tumor recurrente fuera del campo de radiación, o haya confirmación histopatológica de tumor recurrente.
10. Los pacientes con terapia previa que incluyeron braquiterapia intersticial o radiocirugía estereotáctica deben tener confirmación de enfermedad progresiva verdadera en lugar de necrosis por radiación basada en PET o exploración con talio, espectroscopia de RM o documentación quirúrgica/patológica de la enfermedad.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo B-HCG negativa documentada dentro de los 14 días anteriores a la fecha de inicio del tratamiento.
12. Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) dentro de los límites normales y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) por debajo del límite superior normal.
13. No hay evidencia de hemorragia en la resonancia magnética o tomografía computarizada de referencia, excepto aquellas que son de grado 1 estable.
14. Los pacientes deben estar en primera o segunda recaída. La recaída se define como la progresión después de la terapia inicial (es decir, radiación +/- quimioterapia si se usó como terapia inicial). Por lo tanto, la intención es que los pacientes no tengan más de 2 terapias previas (inicial y tratamiento para 1 recaída). Si el paciente se sometió a una resección quirúrgica por una enfermedad recidivante y no se instituyó una terapia contra el cáncer durante un máximo de 12 semanas, y el paciente se somete a otra resección quirúrgica, esto se considera una recaída. Para los pacientes que recibieron terapia previa para un glioma de bajo grado, el diagnóstico quirúrgico de un glioma de alto grado se considerará como la primera recaída.

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia concomitantes actuales distintas a las especificadas en el protocolo.
2. Antecedentes de trastorno de la coagulación asociado con eventos hemorrágicos o trombóticos.
3. Cualquier enfermedad, enfermedad o trastorno psiquiátrico concurrente significativo que pueda comprometer la seguridad o el cumplimiento del paciente, interferir con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio, incluida la incapacidad legal o la capacidad legal limitada.
4. Co-medicación que puede interferir con los resultados del estudio; p.ej. agentes inmunosupresores distintos de los corticosteroides
5. Infección activa que requiere antibióticos intravenosos
6. Requiere tratamiento anticoagulante con antagonistas de la vitamina K, heparina, trombina o inhibidores del factor X. (Se permite la heparina de bajo peso molecular)
7. Haber tenido diagnóstico de otra neoplasia maligna, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante al menos 12 meses posteriores a la finalización de la terapia con intención curativa, con las siguientes excepciones: a). Los pacientes con cáncer de piel no melanoma tratado, carcinoma in situ o neoplasia intraepitelial cervical, independientemente de la duración sin enfermedad, son elegibles para este estudio si se completó el tratamiento definitivo para la afección. b). Los pacientes con cáncer de próstata limitado al órgano sin evidencia de enfermedad recurrente o progresiva según los valores del antígeno prostático específico (PSA) también son elegibles para este estudio si se ha iniciado una terapia hormonal o se ha realizado una prostatectomía radical.
8. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento;
9. Participación actual o planificada en un estudio de drogas terapéuticas experimentales;
10. Insuficiencia hepática grave (eventos adversos hepáticos de grado 3 o mayores en curso) o hepatitis crónica activa conocida
11. Tratamiento previo con cilengitida, bevacizumab u otra terapia dirigida a VEGF/VEGFR.
12. Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg con medicamentos antihipertensivos)
13. Cualquier antecedente de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
14. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor según la New York Heart Association (NYHA)
15. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
16. Historial de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
17. Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, disección aórtica)
18. Enfermedad vascular periférica sintomática
19. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
20. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
21. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio
22. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o úlcera comprobada por endoscopia (esofágica, gástrica o duodenal) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
23. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
24. Proteinuria en la selección demostrada por: a). Proporción de proteína en orina: creatinina (UPC) >/= 1,0 en la selección O b). Tira reactiva de orina para proteinuria >/= 2+ (los pacientes que tienen proteinuria >/= 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar </= 1 g de proteína en 24 horas para ser elegibles).
25. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab, productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.
26. Embarazada (prueba de embarazo positiva) o lactante. Uso de medios anticonceptivos efectivos (hombres y mujeres) en sujetos en edad fértil
27. Hipersensibilidad conocida a la cilengitida, otros tratamientos de prueba o diluyentes (cuando corresponda), incluido el placebo u otro fármaco de comparación.