Sipuleucel-T con bloqueo inmediato versus retardado de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) para el cáncer de próstata

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de próstata metastásico confirmado histológicamente (escáner óseo positivo y/o enfermedad medible en tomografía computarizada y/o resonancia magnética del abdomen y la pelvis).

2. Enfermedad progresiva después de la privación de andrógenos, según lo definido por el Grupo de Trabajo 2 de Ensayos Clínicos de Cáncer de Próstata (PCWG2) y/o los criterios RECIST. Los pacientes deben tener progresión de la enfermedad por uno o ambos de los siguientes:

   • Para pacientes con enfermedad medible, la progresión se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma del diámetro más largo (LD) de las lesiones diana o la aparición de una o más lesiones nuevas, según los criterios RECIST versión 1.1.
   • Para pacientes sin enfermedad medible, se requerirá una gammagrafía ósea positiva y antígeno prostático específico (PSA) elevado. La evidencia de PSA para el cáncer de próstata progresivo consiste en un nivel de PSA de al menos 2 ng/mililitro (mL), que ha aumentado en al menos 2 ocasiones sucesivas, con al menos 1 semana de diferencia. Si el valor de PSA de confirmación no es mayor que el valor de PSA de detección, se requerirá una prueba adicional para determinar el aumento de PSA para documentar la progresión.
   • Si no se ha realizado una orquiectomía previa, los pacientes deben seguir recibiendo el agonista o antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (p. degarelix) terapia. Los pacientes que reciben un antiandrógeno como parte de la ablación primaria de andrógenos deben demostrar progresión de la enfermedad después de la interrupción del antiandrógeno, definida como dos valores de PSA ascendentes consecutivos, obtenidos con al menos dos semanas de diferencia, o progresión documentada de los tejidos blandos o óseos. Al menos uno de los valores de PSA debe obtenerse al menos cuatro semanas (flutamida) o seis semanas (bicalutamida o nilutamida) después de la suspensión.

3. Requisitos de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL
   • Bilirrubina < 1,5 x límite superior normal (LSN)
   • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
   • PSA ≥ 2 ng/mL
   • Plaquetas ≥ 100.000/μL
   • aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) menor o igual a 2,5 x LSN
   • Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min por la ecuación de Cockcroft Gault
   • Testosterona menor o igual a 50 ng/dL
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 y esperanza de vida ≥ 12 semanas.
5. Al menos 18 años de edad o más.
6. Pacientes que reciben cualquier otra terapia hormonal, incluida cualquier dosis de acetato de megestrol (Megace), Proscar (finasterida), cualquier producto a base de hierbas conocido por disminuir los niveles de PSA (p. Saw Palmetto, PC-SPES), o cualquier corticosteroide sistémico, debe suspender el agente durante al menos cuatro semanas antes del tratamiento del estudio. La enfermedad progresiva, tal como se definió anteriormente, debe documentarse después de la interrupción de cualquier terapia hormonal (con la excepción de un agonista LHRH).
7. La radioterapia previa debe completarse ≥ 4 semanas antes de la inscripción y el paciente debe haberse recuperado de toda toxicidad. Los radiofármacos anteriores (estroncio, samario) deben completarse ≥ 8 semanas antes de la inscripción.
8. Debido al riesgo potencial desconocido para un gameto y/o un embrión en desarrollo a partir de estas terapias en investigación, los pacientes deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método de barrera para hombres) durante la participación en el estudio y durante los tres meses posteriores a la interrupción de la terapia.

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia previa para el cáncer de próstata, con la excepción de la quimioterapia neoadyuvante, debido al efecto potencial de la quimioterapia sobre el sistema inmunitario.
2. Tratamiento previo con sipuleucel-T o inmunoterapia en investigación.
3. Dolor por cáncer de próstata que requiere narcóticos regulares.
4. Tratamiento actual con esteroides sistémicos (los esteroides inhalados/tópicos son aceptables). Los corticosteroides sistémicos deben suspenderse durante al menos 4 semanas antes del primer tratamiento.

5. Antecedentes de enfermedades autoinmunes que incluyen, pero no se limitan a:

   • Lupus eritematoso sistémico (LES), esclerodermia, síndrome CREST, artritis reumatoide
   • Enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune
   • Dermatomiositis, polimiositis, arteritis de células gigantes
   • Anemia hemolítica autoinmune (AIHA), crioglobulinemia, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APLS)
   • Diabetes mellitus tipo I, miastenia gravis, enfermedad de Graves
   • Granulomatosis de Wegener u otras vasculitis
   • Se aceptan antecedentes de tiroiditis, psoriasis o eczema de Hashimoto, cualquiera de los cuales ha estado inactivo durante al menos un año, o fenómeno de Raynaud aislado.
6. Sistema nervioso central conocido o metástasis viscerales.
7. Enfermedad médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, impediría la participación en el estudio o la capacidad de los pacientes para dar su consentimiento informado.
8. Enfermedad cardiovascular que cumpla con uno de los siguientes: insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association), angina de pecho activa o infarto de miocardio reciente (dentro de los últimos 6 meses).

9. Neoplasia maligna concurrente o previa, excepto por lo siguiente:

   • Cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente
   • Cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa
   • Cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante 5 años.
10. VIH conocido u otros antecedentes de trastorno de inmunodeficiencia.
11. Prisioneros o sujetos que son detenidos obligatoriamente (encarcelados involuntariamente) para recibir tratamiento médico o psiquiátrico (p. infecciosa) enfermedad.
12. Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de ipilimumab sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos (AA), como una condición asociada con diarrea frecuente.
13. Antecedentes de tratamiento previo con ipilimumab o agonista previo del grupo de diferenciación 137 (CD137) o inhibidor o agonista de CTLA-4.