Sipuleucel-T mit sofortiger vs. verzögerter Blockade von zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Protein 4 (CTLA-4) bei Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes, metastasiertes Prostata-Adenokarzinom (positiver Knochenscan und/oder messbare Erkrankung im CT-Scan und/oder MRT des Abdomens und Beckens).

2. Fortschreitende Erkrankung nach Androgenentzug, wie durch die Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) und/oder RECIST-Kriterien definiert. Die Patienten müssen eine Krankheitsprogression durch einen oder beide der folgenden Punkte aufweisen:

   • Bei Patienten mit messbarer Erkrankung ist Progression definiert als mindestens 20 % Zunahme der Summe des längsten Durchmessers (LD) der Zielläsionen oder das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen gemäß RECIST-Kriterien Version 1.1.
   • Bei Patienten ohne messbare Erkrankung sind ein positiver Knochenscan und ein erhöhtes prostataspezifisches Antigen (PSA) erforderlich. Ein PSA-Nachweis für progressiven Prostatakrebs besteht aus einem PSA-Wert von mindestens 2 ng/Milliliter (ml), der mindestens 2 Mal hintereinander im Abstand von mindestens 1 Woche angestiegen ist. Wenn der Bestätigungs-PSA-Wert nicht größer ist als der Screening-PSA-Wert, dann ist ein zusätzlicher Test auf steigenden PSA-Wert erforderlich, um die Progression zu dokumentieren.
   • Wenn keine vorherige Orchiektomie durchgeführt wurde, müssen die Patienten auf Agonisten oder Antagonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) bleiben (z. degarelix)-Therapie. Patienten, die im Rahmen einer primären Androgenablation ein Antiandrogen erhalten, müssen eine Krankheitsprogression nach Absetzen des Antiandrogens nachweisen, definiert als zwei aufeinanderfolgende steigende PSA-Werte im Abstand von mindestens zwei Wochen oder eine dokumentierte Progression von Knochen oder Weichgewebe. Mindestens einer der PSA-Werte muss frühestens vier Wochen (Flutamid) bzw. sechs Wochen (Bicalutamid oder Nilutamid) nach Absetzen erreicht werden.

3. Anforderungen an das Labor:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl
   • Bilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Hämoglobin ≥ 8 g/dl
   • PSA ≥ 2 ng/ml
   • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) kleiner oder gleich 2,5 x ULN
   • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
   • Testosteron kleiner oder gleich 50 ng/dL
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1 und Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
5. Mindestens 18 Jahre oder älter.
6. Patienten, die eine andere Hormontherapie erhalten, einschließlich jeder Dosis von Megestrolacetat (Megace), Proscar (Finasterid), jedes pflanzliche Produkt, von dem bekannt ist, dass es den PSA-Spiegel senkt (z. Sägepalme, PC-SPES) oder andere systemische Kortikosteroide müssen das Mittel mindestens vier Wochen vor Beginn der Studienbehandlung absetzen. Fortschreitende Erkrankungen wie oben definiert müssen nach Absetzen jeglicher Hormontherapie (mit Ausnahme eines LHRH-Agonisten) dokumentiert werden.
7. Die vorherige Strahlentherapie muss ≥ 4 Wochen vor der Aufnahme abgeschlossen sein und der Patient muss sich von allen Toxizitäten erholt haben. Vorherige Radiopharmaka (Strontium, Samarium) müssen ≥ 8 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein.
8. Aufgrund des unbekannten potenziellen Risikos für einen Gameten und/oder sich entwickelnden Embryo durch diese Prüftherapien müssen die Patienten zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und drei Monate nach Beendigung der Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung (Barrieremethode für Männer) anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Chemotherapie bei Prostatakrebs, mit Ausnahme der neoadjuvanten Chemotherapie, wegen der möglichen Wirkung der Chemotherapie auf das Immunsystem.
2. Vorherige Sipuleucel-T-Behandlung oder Prüfimmuntherapie.
3. Prostatakrebsschmerzen, die eine regelmäßig geplante Betäubung erfordern.
4. Aktuelle Behandlung mit systemischer Steroidtherapie (inhalative/topische Steroide sind akzeptabel). Systemische Kortikosteroide müssen mindestens 4 Wochen vor der ersten Behandlung abgesetzt werden.

5. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sklerodermie, CREST-Syndrom, rheumatoide Arthritis
   • Entzündliche Darmerkrankung, Zöliakie, primäre Gallenzirrhose, Autoimmunhepatitis
   • Dermatomyositis, Polymyositis, Riesenzellarteriitis
   • Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA), Kryoglobulinämie, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (APLS)
   • Diabetes mellitus Typ I, Myasthenia gravis, Morbus Basedow
   • Wegener-Granulomatose oder andere Vaskulitis
   • Eine Vorgeschichte von Hashimoto-Thyreoiditis, Psoriasis oder Ekzemen, die mindestens ein Jahr lang inaktiv waren, oder ein isoliertes Raynaud-Phänomen ist akzeptabel
6. Bekannte zentralnervöse oder viszerale Metastasen.
7. Medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie oder die Fähigkeit des Patienten, eine informierte Einwilligung für sich selbst zu geben, ausschließen würde.
8. Herz-Kreislauf-Erkrankung, die eines der folgenden Kriterien erfüllt: dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV), aktive Angina pectoris oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate).

9. Gleichzeitige oder frühere Malignität mit Ausnahme der folgenden:

   • Angemessen behandelter Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
   • Angemessen behandelter Krebs im Stadium I oder II, von dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet
   • Jeder andere Krebs, von dem der Patient seit 5 Jahren krankheitsfrei ist
10. Bekannte HIV- oder andere Immunschwächeerkrankung in der Vorgeschichte.
11. Gefangene oder Subjekte, die zwangsweise inhaftiert (unfreiwillig inhaftiert) sind, um entweder psychiatrisch oder medizinisch behandelt zu werden (z. ansteckende) Krankheit.
12. Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung von Ipilimumab gefährlich macht oder die Interpretation unerwünschter Ereignisse (AE) verschleiert, wie z. B. eine Erkrankung, die mit häufigem Durchfall verbunden ist.
13. Vorgeschichte einer Vorbehandlung mit Ipilimumab oder früherem Differenzierungscluster 137 (CD137)-Agonist oder CTLA-4-Inhibitor oder -Agonist.