Sipuleucel-T s okamžitou vs. opožděnou blokádou cytotoxického proteinu 4 spojeného s T-lymfocyty (CTLA-4) pro rakovinu prostaty

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený metastazující adenokarcinom prostaty (pozitivní kostní sken a/nebo měřitelné onemocnění na CT a/nebo MRI břicha a pánve).

2. Progresivní onemocnění po androgenní deprivaci, jak je definováno v pracovní skupině 2 klinických studií rakoviny prostaty (PCWG2) a/nebo kritériích RECIST. Pacienti musí mít progresi onemocnění jedním nebo oběma z následujících:

   • U pacientů s měřitelným onemocněním je progrese definována jako alespoň 20% zvýšení součtu nejdelšího průměru (LD) cílových lézí nebo objevení se jedné nebo více nových lézí, podle kritérií RECIST verze 1.1.
   • U pacientů bez měřitelného onemocnění bude vyžadován pozitivní kostní sken a zvýšený prostatický specifický antigen (PSA). Důkaz PSA pro progresivní rakovinu prostaty sestává z hladiny PSA alespoň 2 ng/mililitr (ml), která se zvýšila alespoň ve 2 po sobě jdoucích příležitostech s odstupem alespoň 1 týdne. Pokud potvrzující hodnota PSA není vyšší než screeningová hodnota PSA, bude k dokumentaci progrese vyžadován další test na zvýšení PSA.
   • Pokud nebyla provedena žádná předchozí orchiektomie, pacienti musí zůstat na agonistech nebo antagonistech hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) (např. degarelix) terapie. Pacienti, kteří dostávají antiandrogen jako součást primární androgenní ablace, musí vykazovat progresi onemocnění po vysazení antiandrogenu, definovanou jako dvě po sobě jdoucí rostoucí hodnoty PSA, získané s odstupem alespoň dvou týdnů, nebo zdokumentovanou progresi kostí nebo měkkých tkání. Alespoň jedna z hodnot PSA musí být získána alespoň čtyři týdny (flutamid) nebo šest týdnů (bikalutamid nebo nilutamid) po ukončení léčby.

3. Laboratorní požadavky:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/μL
   • Bilirubin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Hemoglobin ≥ 8 g/dl
   • PSA ≥ 2 ng/ml
   • Krevní destičky ≥ 100 000/μL
   • aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) menší nebo rovna 2,5 x ULN
   • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft Gaultovy rovnice
   • Testosteron nižší nebo rovný 50 ng/dl
4. výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 a očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
5. Minimálně 18 let nebo starší.
6. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou hormonální léčbu, včetně jakékoli dávky megestrolacetátu (Megace), Proscaru (finasterid), jakéhokoli rostlinného produktu, o kterém je známo, že snižuje hladiny PSA (např. Saw Palmetto, PC-SPES), nebo jakýkoli systémový kortikosteroid, musí vysadit přípravek alespoň čtyři týdny před studovanou léčbou. Progresivní onemocnění, jak je definováno výše, musí být zdokumentováno po přerušení jakékoli hormonální terapie (s výjimkou agonisty LHRH).
7. Předchozí radiační terapie musí být dokončena ≥ 4 týdny před zařazením a pacient se musí zotavit ze všech toxicit. Předchozí radiofarmaka (stroncium, samarium) musí být dokončena ≥ 8 týdnů před zařazením.
8. Vzhledem k neznámému potenciálnímu riziku pro gametu a/nebo vyvíjející se embryo z těchto hodnocených terapií musí pacienti souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda pro muže) po dobu účasti ve studii a po dobu tří měsíců po ukončení léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí chemoterapie rakoviny prostaty, s výjimkou neoadjuvantní chemoterapie, kvůli potenciálnímu účinku chemoterapie na imunitní systém.
2. Předchozí léčba sipuleucelem-T nebo zkušební imunoterapie.
3. Bolest při rakovině prostaty vyžadující pravidelně plánovaná narkotika.
4. Současná léčba systémovou steroidní terapií (inhalační/topické steroidy jsou přijatelné). Systémové kortikosteroidy musí být vysazeny alespoň 4 týdny před první léčbou.

5. Anamnéza autoimunitního onemocnění včetně, ale bez omezení na:

   • Systémový lupus erythematosis (SLE), sklerodermie, CREST syndrom, revmatoidní artritida
   • Zánětlivá onemocnění střev, celiakie, primární biliární cirhóza, autoimunitní hepatitida
   • Dermatomyozitida, polymyozitida, obrovskobuněčná arteritida
   • Autoimunitní hemolytická anémie (AIHA), kryoglobulinémie, syndrom antifosfolipidových protilátek (APLS)
   • Diabetes mellitus I. typu, myasthenia gravis, Graveova choroba
   • Wegenerova granulomatóza nebo jiná vaskulitida
   • Anamnéza Hashimotovy tyreoiditidy, psoriázy nebo ekzému, z nichž kterýkoli byl neaktivní po dobu alespoň jednoho roku, nebo izolovaný Raynaudův fenomén je přijatelný
6. Známé metastázy centrálního nervového systému nebo viscerální metastázy.
7. Zdravotní nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího znemožňovalo účast ve studii nebo schopnost pacientů poskytnout samým sebe informovaný souhlas.
8. Kardiovaskulární onemocnění, které splňuje jednu z následujících podmínek: městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), aktivní angina pectoris nebo nedávný infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců).

9. Souběžná nebo předchozí malignita kromě následujících:

   • Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže
   • Adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, ze které je pacient v současné době v úplné remisi
   • Jakákoli jiná rakovina, u které je pacient po dobu 5 let bez onemocnění
10. Známý HIV nebo jiná porucha imunity v anamnéze.
11. Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány (nedobrovolně uvězněny) za účelem psychiatrické nebo lékařské léčby (např. infekční) nemoc.
12. Jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání ipilimumabu nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků (AE), jako je stav spojený s častým průjmem.
13. Předchozí léčba ipilimumabem nebo předchozí klastr diferenciace 137 (CD137) agonista nebo inhibitor nebo agonista CTLA-4 v anamnéze.