Sipuleucel-T com bloqueio imediato vs. retardado da proteína associada ao linfócito T citotóxico 4 (CTLA-4) para o câncer de próstata

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma metastático da próstata confirmado histologicamente (cintilografia óssea positiva e/ou doença mensurável na tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética do abdome e da pelve).

2. Doença progressiva após privação de androgênio, conforme definido pelo Grupo de Trabalho de Ensaios Clínicos de Câncer de Próstata 2 (PCWG2) e/ou critérios RECIST. Os pacientes devem ter progressão da doença por um ou ambos dos seguintes:

   • Para pacientes com doença mensurável, a progressão é definida como um aumento de pelo menos 20% na soma do maior diâmetro (LD) das lesões-alvo ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões, de acordo com os critérios RECIST versão 1.1.
   • Para pacientes sem doença mensurável, será necessária uma cintilografia óssea positiva e antígeno prostático específico (PSA) elevado. A evidência de PSA para câncer de próstata progressivo consiste em um nível de PSA de pelo menos 2 ng/mililitro (mL), que aumentou em pelo menos 2 ocasiões sucessivas, com pelo menos 1 semana de intervalo. Se o valor do PSA confirmatório não for maior que o valor do PSA de triagem, será necessário um teste adicional para aumento do PSA para documentar a progressão.
   • Se nenhuma orquiectomia anterior foi realizada, os pacientes devem permanecer em tratamento com agonista ou antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (p. degarrelix) terapia. Os pacientes que estão recebendo um antiandrogênio como parte da ablação primária de androgênio devem demonstrar progressão da doença após a descontinuação do antiandrogênio, definida como dois aumentos consecutivos nos valores de PSA, obtidos com pelo menos duas semanas de intervalo, ou progressão óssea ou de tecidos moles documentada. Pelo menos um dos valores de PSA deve ser obtido pelo menos quatro semanas (flutamida) ou seis semanas (bicalutamida ou nilutamida) após a descontinuação.

3. Requisitos de laboratório:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/μL
   • Bilirrubina < 1,5 x limite superior do normal (ULN)
   • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
   • PSA ≥ 2 ng/mL
   • Plaquetas ≥ 100.000/μL
   • aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) menor ou igual a 2,5 x LSN
   • Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min pela equação de Cockcroft Gault
   • Testosterona menor ou igual a 50 ng/dL
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 e expectativa de vida ≥ 12 semanas.
5. Pelo menos 18 anos de idade ou mais.
6. Pacientes recebendo qualquer outra terapia hormonal, incluindo qualquer dose de acetato de megestrol (Megace), Proscar (finasterida), qualquer produto fitoterápico conhecido por diminuir os níveis de PSA (p. Saw Palmetto, PC-SPES), ou qualquer corticosteróide sistêmico, deve descontinuar o agente por pelo menos quatro semanas antes do tratamento do estudo. A doença progressiva conforme definida acima deve ser documentada após a descontinuação de qualquer terapia hormonal (com exceção de um agonista de LHRH).
7. A radioterapia anterior deve ser concluída ≥ 4 semanas antes da inscrição e o paciente deve ter se recuperado de todas as toxicidades. Radiofármacos anteriores (estrôncio, samário) devem ser concluídos ≥ 8 semanas antes da inscrição.
8. Devido ao risco potencial desconhecido para um gameta e/ou embrião em desenvolvimento a partir dessas terapias em investigação, os pacientes devem concordar em usar contracepção adequada (método de barreira para homens) durante a participação no estudo e por três meses após a descontinuação da terapia.

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia prévia para câncer de próstata, com exceção da quimioterapia neoadjuvante, devido ao potencial efeito da quimioterapia no sistema imunológico.
2. Tratamento prévio com sipuleucel-T ou imunoterapia experimental.
3. Dor de câncer de próstata que requer narcóticos regulares.
4. Tratamento atual com terapia com esteroides sistêmicos (esteróides inalatórios/tópicos são aceitáveis). Os corticosteroides sistêmicos devem ser descontinuados por pelo menos 4 semanas antes do primeiro tratamento.

5. Histórico de doença autoimune, incluindo, mas não limitado a:

   • Lúpus eritematoso sistêmico (LES), esclerodermia, síndrome CREST, artrite reumatoide
   • Doença inflamatória intestinal, doença celíaca, cirrose biliar primária, hepatite autoimune
   • Dermatomiosite, polimiosite, arterite de células gigantes
   • Anemia hemolítica autoimune (AIHA), crioglobulinemia, síndrome do anticorpo antifosfolípide (APLS)
   • Diabetes mellitus tipo I, miastenia gravis, doença de Graves
   • Granulomatose de Wegener ou outra vasculite
   • Uma história de tireoidite de Hashimoto, psoríase ou eczema, qualquer um dos quais inativo por pelo menos um ano, ou fenômeno de Raynaud isolado é aceitável
6. Sistema nervoso central conhecido ou metástases viscerais.
7. Doença médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, impediria a participação no estudo ou a capacidade dos pacientes de fornecer consentimento informado por si mesmos.
8. Doença cardiovascular que atende a um dos seguintes: insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association), angina pectoris ativa ou infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses).

9. Malignidade concomitante ou anterior, exceto para o seguinte:

   • Câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado
   • Câncer de estágio I ou II adequadamente tratado, do qual o paciente está atualmente em remissão completa
   • Qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença por 5 anos
10. HIV conhecido ou outra história de distúrbio de imunodeficiência.
11. Prisioneiros ou indivíduos detidos compulsoriamente (encarcerados involuntariamente) para tratamento psiquiátrico ou médico (p. doença infecciosa).
12. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração de ipilimumabe perigosa ou obscurecerá a interpretação de eventos adversos (EA), como uma condição associada a diarreia frequente.
13. Uma história de tratamento anterior com ipilimumabe ou agonista anterior do grupo de diferenciação 137 (CD137) ou inibidor ou agonista de CTLA-4.